与2型糖尿病相关的G蛋白偶联受体激动剂的研究进展

2型糖尿病为胰岛素依赖型,主要是由胰岛素抵抗或者是胰岛细胞分泌胰岛素的功能发生障碍引起。2型糖尿病药物的研发一直是医药学界研究的重点,近年来,以G蛋白偶联受体为靶的抗糖尿病药物的研发成为新的热点。G蛋白偶联受体是一肽类膜蛋白受体的统称,该类受体激动剂可通过激活G蛋白偶联受体(GPR)来增强胰岛细胞功能,使胰岛素分泌增加,增强机体对胰岛素的敏感性,从而体现了治疗2型糖尿病的潜能。本文将简介几种与2型糖尿病相关的GPR的作用机制,重点综述各类GPR激动剂的研究进展。

靶向 Trk 抗肿瘤药物 larotrectinib 的新合成方法

目的改进抗肿瘤药larotrectinib的合成路线。方法以4-氯丁酰氯和N,O-二甲基羟胺盐酸盐为起始原料,经取代、格氏交换、缩合、还原、环合、成盐得到2R-(2,5-二氟苯基)吡咯烷,其与5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶反应得到中间体(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶,该中间体经硝化、还原后再与(S)-3-羟基吡咯烷盐酸缩合得到目标物larotrectinib。结果与结论合成larotrectinib的总收率为13.3%(以N,O-二甲基羟胺盐酸盐计),目标物及关键中间体的结构经MS、~1H-NMR谱确证。与原研专利路线相比,新合成路线使用了廉价易得的原料,提高了反应收率,优化了反应条件,可为工业化生产提供参考。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的研究进展

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）对肾脏葡萄糖的重吸收有重要作用。通过选择性地抑制SGLT2可减少近曲小管对葡萄糖的重吸收,使多余的葡萄糖通过尿液排出达到降低血糖的效果。SGLT2抑制剂在降低血糖的同时,还可减轻体重,改善胰岛素抵抗,成为治疗Ⅱ型糖尿病的新方向。现综述了已上市的和正在研究中的部分SGLT2抑制剂,并展望该类药物的发展。

GPR40激动剂药效团模型的构建及验证

目的:构建和验证GPR40激动剂药效团模型。方法:采用生物活性跨越1~160000 nmol?L^(-1)的23个GPR40激动剂小分子作为训练集进行药效团模型的构建;利用测试集验证、Fisher验证及分子对接方法对模型进行评价;根据所构建的药效团模型,设计并合成2个全新结构的化合物,通过正常小鼠糖耐量试验的验证。结果:筛选得到由1个氢键受体(HBA)、2个疏水中心(HP)、1个芳环中心(RA)组成的最佳模型(Correl.=0.971,Config=16.645,△cost=58.370),依据药效团模型设计得到的与药效团匹配较高的化合物Lyb-438能显著降低正常小鼠餐后0.5 h血糖(P<0.05)。结论:所构建的药效团模型具有较强的预测能力和较高的可信性,为进一步的数据库搜索及寻找新型小分子GPR40激动剂提供了依据。