马兜铃酸Ⅰ对大鼠体内PI3K/Akt/NF-кB通路的影响к

目的探讨马兜铃酸Ⅰ(Aristolochic acidⅠ,AAⅠ)诱导的马兜铃酸肾病可能病变机制,分析其对PI3K/Akt/NFкB通路的影响。方法 SD雄性大鼠按随机数字表法分为空白对照组以及AAⅠ高、低剂量(9.0、2.25mg/kg)组,连续腹腔注射给药14d后,取血清检测肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、碱性磷酸酶(AKP),并用HE法染色观察肾脏病理组织学变化;用蛋白免疫印迹(Western blot)法分析PI3K、Akt、NFкB蛋白的表达,此外用免疫组织化学方法分析AAⅠ对肾脏组织IL-6和TNF-的表达变化。结果给药AAⅠ组与对照组比较,Cr、BUN、AKP水平显著升高(P<0.05);肾脏病理学检查显示肾脏病变和炎症改变,IL-6、TNF-表达显著增多(P<0.01);PI3K、Akt、NFкB及其磷酸化蛋白表达水平增高。结论 AAⅠ能导致肾脏毒性,并且可能通过激活PI3K/Akt/NFкB通路,诱发炎症,从而加重肾脏组织病理学改变。

马兜铃酸Ⅰ致癌作用及其与代谢酶关系的研究进展

马兜铃酸(aristolochic acid,AA)广泛存在于马兜铃科马兜铃属中草药中,是马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy,AAN)的致病因素,此类肾病患者可伴发泌尿系统肿瘤,阐明马兜铃酸的致癌机制成为其毒性研究的一大焦点。马兜铃酸Ⅰ(AAⅠ)是马兜铃酸的主要毒性成分,其在体内经氧化还原后活化,与DNA共价结合形成加合物而诱发癌变。本文综述参与AAⅠ氧化还原的代谢酶及其代谢过程在AAⅠ致癌中的作用。

薄荷醇及其受体TRPM8与肿瘤关系研究进展

薄荷是一种被广泛使用的植物药和食品添加剂,其发挥功能的主要成分为薄荷醇。研究发现薄荷醇具有抗炎镇痛、抗菌抗病毒及止咳等多种生理功能。近年来,研究发现薄荷醇具有明显的抗肿瘤活性,能抑制多种恶性肿瘤的生长和演进。然而,也有研究发现使用添加薄荷醇的香烟制品其肺癌发病率明显高于一般烟民。该文对薄荷醇的生理功能及其受体TRPM8进行综述,着重对近年来薄荷醇及其受体与肿瘤关系的研究进展进行综述,并探讨薄荷醇在临床应用的局限性和不良反应,为后续的科学研究及指导临床提供参考。

出芽式肿瘤血管生成的分子调控机制

出芽式血管生成是肿瘤血管生成主要方式,其中出芽过程受到多种信号通路和相关分子的调控。新的研究发现,血管内皮细胞除了受VEGF/VEGFR-2诱导转化为尖端细胞出芽外,VEGFR-3也会高表达于肿瘤血管内皮,对尖端细胞的选择以及肿瘤血管分支进行双向调控。该文重点阐述了VEGF/VEGFR与Dll4/Notch1信号通路的平衡对肿瘤血管出芽的重要意义,同时Ang/Tie、HIF、整合素等信号与VEGF/VEGFRs信号相互作用也对肿瘤血管出芽进行调控。靶向针对于出芽式肿瘤血管初始出芽阶段的抗血管治疗策略是抑制肿瘤血管生成的新的着眼点。

马兜铃酸I激活大鼠肾脏p38 MAPK通路并导致肾细胞凋亡的研究

目的探讨马兜铃酸I(aristolochic acid I,AAI)诱导马兜铃酸肾病可能的病变机制,分析AAI对p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)通路及其下游相关凋亡通路的影响。方法 SD雄性大鼠按体质量随机分为溶媒对照组,AAI高、低剂量(9.0,2.25 mg·kg-1)组,连续给药14 d。用生化试剂盒测定肾组织中过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA);用蛋白免疫印迹(Western blot)法分析p38、c-jun氨基末端激酶(JNK)及其磷酸化水平和凋亡相关蛋白水平;用TUNEL染色法观察AAI对肾脏组织细胞凋亡的影响。结果与溶媒对照组比较,AAI组肾组织中MDA明显含量升高(P<0.05,P<0.001),SOD及CAT活力明显降低(P<0.01,P<0.001);总p38(t-p38)、磷酸化p38(p-p38)蛋白表达水平升高(P<0.01,P<0.001);总JNK(t-JNK)、磷酸化JNK(p-JNK)蛋白表达水平无明显变化;Caspase-3、Caspase-9、Bax等凋亡相关蛋白表达水平升高(P<0.05),Bax/Bcl-2比值升高(P<0.05);肾组织中凋亡小体个数明显增多(P<0.01,P<0.001)。结论 AAI可能通过激活p38 MAKP通路导致肾脏组织细胞凋亡而产生肾毒性效应。

ATO增强As_2S_2抗小鼠Lewis肺癌效应的初步研究

目的观察三氧化二砷(ATO)对硫化砷(As_2S_2)抗肿瘤效应的影响。方法选取4、2、0.5μM ATO,分别与不同浓度As_2S_2合用,MTT法观察不同浓度ATO对Lewis肺癌细胞的增殖抑制作用;以荷Lewis肺癌小鼠为模型,随机分为模型组,顺铂组[5 mg/(kg·d),ip],ATO组[1 mg/(kg·d),ip],As_2S_2高、中、低剂量组[8、2、0.4 g/(kg·d),ig],As_2S_2高、中、低剂量+ATO组,连续给药2周。观察小鼠体质量、肿瘤抑制率、胸腺及脾指数、脾组织CD4+/CD8+T细胞比值;RT-PCR法检测脾组织中穿孔素(Perforin)、颗粒酶B(Granzyme B)mRNA含量。结果 4μM ATO可显著增强As_2S_2对Lewis细胞的增殖抑制作用(P<0.05);As_2S_2中剂量+ATO组的抑瘤率显著高于As_2S_2单独给药组(P<0.05);与As_2S_2单独给药组相比,As_2S_2中剂量+ATO组小鼠脾组织中CD8+T细胞数及CD4+/CD8+比值均显著增高(P<0.05);As_2S_2中剂量+ATO组小鼠脾组织中Granzyme B mRNA表达显著高于模型组(P<0.05)。结论 ATO可显著增强As_2S_2对Lewis肺癌细胞的增殖抑制作用,可能是通过增强机体免疫反应发挥增效作用。

补体C3a及其受体在马兜铃酸Ⅰ肾损伤大鼠体内表达分析

目的分析补体C3a(complement 3a)及其受体C3aR(complement 3a receptor)在马兜铃酸Ⅰ(Aristolochic acid I,AAI)肾损伤大鼠体内的表达情况,初步探究其在马兜铃酸肾病中的作用。方法 SD大鼠按体质量完全随机分为溶媒对照组,AAI低、高剂量(2.25,9.00 mg·kg^(-1))组,连续腹腔注射给药14 d,取血清,检测肌酐(serum creatinine,Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、补体C3、C3a;用HE法染色观察肾脏病理组织学变化;用蛋白免疫印迹(Western Blot)法分析肾脏组织C3aR蛋白的表达;用免疫组织化学方法分析肾脏组织C3aR的表达变化。结果与溶媒对照组比较,AAI低、高剂量组Cr、BUN水平显著升高(P<0.05,P<0.01);补体C3水平显著降低(P<0.01),而C3a水平显著升高(P<0.05,P<0.01);肾脏病理学检查显示AAI低、高剂量组肾脏有明显病变;Western Blot结果显示,与溶媒对照组比较,AAI低、高剂量组大鼠肾脏中C3aR蛋白表达水平明显升高,且呈剂量依赖关系,差异有统计学意义(P<0.01);免疫组化分析显示,溶媒对照组肾组织中可在肾小管上皮细胞见C3aR少量表达,AAI低、高剂量组的大鼠肾组织中C3aR主要表达在肾小管上皮细胞和间质细胞等,且C3aR表达显著高于溶媒对照组(P<0.01),随病理损伤程度增加而增多。结论C3aR在AAI致肾损伤大鼠肾脏组织中有表达,通过与其配体结合可能引起肾组织的损伤。补体C3a及其受体在马兜铃酸肾病中发挥一定的作用。

肿瘤血管正常化与肿瘤治疗

传统的抗血管生成疗法的目的在于阻断有助于肿瘤生长和转移的营养通道。虽然这类药物已在临床上应用多年,但其治疗效果仍存在争议,并可能会进一步增加化疗药物耐药性的产生。造成这一现象的原因可能是由于促血管生长因子的过度表达和释放,使得肿瘤组织血管呈现出一种结构和功能异常的状态。基于此,有学者提出了肿瘤血管的正常化理论。诸多研究显示,肿瘤血管正常化可以作为抗肿瘤治疗的补充疗法。本文着重讨论肿瘤血管正常化的分子机制、临床优势以及仍待解决的问题,以便为肿瘤研究工作者及正在研发肿瘤血管抑制剂的制药企业提供有益的参考。

马兜铃酸I致大鼠肾损伤后血清miRNA差异表达的研究

目的筛选马兜铃酸I(AAI)致大鼠肾损伤后血清中差异表达的微小RNA(micro RNA,miRNAs),为阐明miRNAs调控马兜铃酸肾病的机制研究提供靶标并奠定研究基础。方法 SD雄性大鼠随机分为对照组及AAI(2.25 mg/kg)组,连续ip给药14 d造成肾损伤模型后,对大鼠肾脏进行HE染色观察肾损伤程度。利用miRNAs芯片技术寻找AAI组及对照组大鼠血清中差异表达的miRNAs,预测靶基因,采用实时定量PCR(qRT-PCR)验证芯片结果的可靠性,并对部分结果进行信号通路分析。结果 HE染色显示AAI组大鼠肾脏出现不同程度的病变;miRNAs芯片结果显示有5个miRNAs(miR-10a-3p、miR-207、miR-3594-3p、miR-874-3p、miR-9a-3p)表达明显上调,无明显下调的miRNAs,并预测Rhebl1、Usp10等16种基因为差异表达的miRNAs靶基因;qRT-PCR验证结果与芯片结果基本一致;信号通路分析结果显示MAPK信号通路等相关性较大。结论芯片分析得到的差异表达的miRNAs可能与AAI致肾毒性机制相关,为进一步深入研究特定miRNAs的调控机制提供新的靶点,并为后期生物信息学层次的研究提供有效依据。

瞬时受体通道TRPM8及其对前列腺癌的影响

瞬时受体电位melastatin8(transient receptor potential melastatin8,TRPM8)蛋白是瞬时受体电位(transientreceptor potential,TRP)蛋白超家族中的一员,负责调控细胞内游离钙离子的动态平衡,在细胞增殖、凋亡以及分化中起着重要的作用。TRPM8最初作为一种前列腺特异性蛋白被克隆出来,之后发现其在肺癌、乳腺癌、结肠癌以及皮肤来源的恶性肿瘤中均有表达。最新研究发现,TRPM8不仅能感知冷知觉,还可作为前列腺癌诊断和治疗的新靶点。本文对TRPM8的结构、功能、定位、调控及其在前列腺癌发生和发展中的作用研究进行回顾,并对其在前列腺癌诊断和治疗中的应用前景进行展望。

砷剂抗肿瘤作用研究进展

砷类矿物药雄黄(AS_2S_2)、砒霜(AS_2O_3)在人类血液肿瘤治疗方面具有显著疗效,对其它多种恶性肿瘤也有一定的作用。诱导肿瘤细胞分化、凋亡、抑制癌细胞增殖及影响肿瘤血管生成是公认的砷剂诱导肿瘤细胞死亡的基本方式。近来又提出其增强机体免疫反应、抑制肿瘤干细胞分化以及低剂量砷通过诱导正常组织糖酵解达到化疗保护作用等学说。砷剂抗肿瘤作用机制错综复杂,本文结合最新研究成果对其抗肿瘤作用进行综述。

miR-193a-5p促进人胰腺癌细胞体外迁移和侵袭作用的研究

该研究主要探讨了微小核酸mi RNA-193a-5p对人胰腺癌细胞体外迁移和侵袭的促进作用及其机制。采用miR-193a-5p模拟物及mi R-193a-5p抑制剂分别上调和下调miR-193a-5p的表达;采用细胞划痕法和Transwell小室法检测mi R-193a-5p对细胞迁移和侵袭能力的影响;采用TargetScan 7.1数据库预测miR-193a-5p的靶基因;荧光素酶报告法验证miR-193a-5p的靶基因;Western blot和实时荧光定量PCR验证其表达结果。结果表明, miR-193a-5p可显著促进细胞的迁移和侵袭能力。TargetScan 7.1软件预测, Prox1可能为mi R-193a-5p的靶基因,荧光素酶报告实验显示, miR-193a-5p靶向Prox1基因的3′UTR区。实时荧光定量PCR和Western blot结果显示, miR-193a-5p下调了Prox1的mRNA和蛋白水平的表达。研究结果揭示,在胰腺癌中高表达的miR-193a-5p通过下调Prox1,从而使胰腺癌细胞获得高的迁移和侵袭能力,促进胰腺癌的转移。

补体系统在肾脏生理与病理中的作用研究进展

补体系统是固有免疫系统的重要组成之一,可通过控制微生物感染、增强免疫反应和清除免疫复合物等对肾脏起到保护作用。但是补体产物的过度活化、调节异常和补体缺陷却能参与多种肾脏疾病的发生发展。本文就近年来补体与肾脏关系的研究进展进行综述。