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AFF4在人类HEL细胞中广泛地影响RNA聚合酶Ⅱ的停滞释放
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作者 杨子玫 张格 +2 位作者 魏刚 经莉莉 于明 《遗传》 CAS CSCD 北大核心 2023年第8期658-668,共11页
在转录延伸过程中,P-TEFb激酶(由激酶CDK9和Cyclin T1组成的二聚体)是释放停滞的Pol Ⅱ这一步的关键调节因子。在人类细胞中,它可参与形成三个更大的复合体,即超级延伸复合体(super elongation complex,SEC)、BRD4/P-TEFb和7SKsnRNP,其... 在转录延伸过程中,P-TEFb激酶(由激酶CDK9和Cyclin T1组成的二聚体)是释放停滞的Pol Ⅱ这一步的关键调节因子。在人类细胞中,它可参与形成三个更大的复合体,即超级延伸复合体(super elongation complex,SEC)、BRD4/P-TEFb和7SKsnRNP,其活性在前两者中不被抑制,而在后者中被抑制。除P-TEFb外,SEC还含有AFF1或4、AF9或ENL、ELL1、2或3,EAF1或2等无酶活亚基,这些亚基被认为可通过P-TEFb影响转录延伸。本课题组前期的研究和其他实验室的研究工作均已表明AFF1、AF9和ENL亚基均可调控转录启始,但尚不清楚AFF4是否具有相似的功能。在调控基因表达的选择性方面,近期有研究表明BRD4/P-TEFb在人类结直肠腺癌细胞DLD-1中主要负责除热激基因以外的其他基因的停滞释放,而SEC负责热激基因的停滞释放。为了深入理解AFF4的功能,本研究利用RNA干扰技术在人类红系白血病细胞HEL中敲低了AFF4,发现RNA聚合酶Ⅱ (Pol Ⅱ)的羧基端重复区(C-terminal domain,CTD)内第二个丝氨酸(Serine 2,Ser-2)的磷酸化水平降低。利用RNA-seq和CUT&Tag确定了AFF4的直接靶基因,利用ChIP-seq和PRO-seq发现AFF4对转录启始的影响不明确、对Pol Ⅱ的停滞释放的调控不局限于热激基因,利用ChIP-qPCR发现AFF4缺失降低了P-TEFb的染色质结合。上述研究结果表明,AFF4对Pol Ⅱ的停滞释放的调控可能具有一定的细胞类型特异性,即在一些细胞内仅调控热激基因的停滞释放,而在另一些细胞中调控的对象却不仅限于热激基因。 展开更多
关键词 P-TEFB 混合系白血病 超级延伸复合体 AFF4 转录延伸
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