加速研发AIDS疫苗的策略

现在急需能有效预防HIV-1感染的疫苗。当前已有不少候选疫苗已进入或正接近临床试验阶段。如何选择待研发的疫苗，一方面是基于对人类的安全性及免疫原性，另一方面如果疫苗能使短尾猿获得对猿免疫缺陷病毒（SIV）的免疫，则可由此推动人类HIV疫苗的研发。在未来的数年，将有多种疫苗完成Ⅱ期临床试验并获得优先权，因为Ⅲ期临床有效性试验花费昂贵且持续时间长，如何正确指导的能力亦有限。

病毒是自身免疫性肝炎的触发因素吗？（上）

自身免疫性肝炎（AH）是一种少见的疾病，病因学不明，以女性为主，人群发病率为0．01-0．02％，特征性的血清学变化为血清IgG显著升高。自然史以反复发生在肝小叶内和汇管区交界面的坏死性炎症（碎片状坏死）最终导致肝硬化甚至肝衰竭，在所有自身免疫性疾病中它对皮质激素治疗的反应最好。

新一代HAART药物治疗的发展前景

10年前，高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的出现，证明至少3种强力抗病毒药联合是抑制HIV的最有效方法。最初的HAART组合（2种核苷类逆转录酶抑制剂[NRTIs]再加另一种药）问世并证实其临床效果以来很少有变化。核苷（酸）类似物是HAART的基础，在近期内这种组合很难改变。因此，开发新的NRTIs是为了提供更方便，耐受性好和更有效的药物以对抗耐药性HIV。在第13届逆转录病毒和机会性感染会议的第一天，我们了解到处于早期研究中的几种NRTIs及其它化合物，它们作用的靶点包括病毒进入，病毒DNA整合及外壳成熟。

抗微生物药物的耐受性、管理及研究（上）

抗微生物药物耐受性的策略强调了对新药的需求，然而，目前新药的开发率在下降。美国传染病学会（IDSA），世界卫生组织及其他专家已经注意到该问题对公共卫生造成潜在的严重威胁。可能的原因包括抗微生物药物销售的增长缓慢，部分是由于对保守性和一般性药物处方的指南所引起。耐药性限制了抗微生物药物的市场寿命。而有限的市场是因为对耐药菌有活性的药物才存在。开发商面临的挑战是证明新药与已有的药物具有同样的安全性。最后，研究人员发现将药理学的目标转换为商业上可实施的药物是很困难的。

HCV治疗的分子学基础（上）

自从发现丙型肝炎病毒（HCV）是非甲非乙型输血后肝炎的主要病因后，对该病毒复制的了解在生物和分子水平上都取得了显著进展。但是因为HCV在细胞培养中复制能力很低，详细机制的研究受到限制，不过这个障碍现在已经解决了，未来几年在基础研究和临床进展上将会取得令人振奋的成绩。在以下综述中，读者可以回顾有关的最新研究进展。

乙肝病毒不同基因型的治疗策略（上）

感染乙肝病毒（HBV）后可以导致多种肝脏疾病，范围从急性或暴发型肝炎、慢性肝炎、肝硬化到肝细胞癌（HCC）。据估计，全世界约有3．5亿人感染了HBV，每年约有120万人死于持续性HBV感染导致的相关疾病。因此，除了常规接种乙肝疫苗以外，仍然需要采取有效的治疗方案用于防止慢性乙型肝炎发展到终末期肝病和HCC。抗病毒治疗的疗效受宿主和病毒的双方面影响。最近，HBV的基因分型受到重视，因为不同的基因型可能会使乙肝相关的慢性肝脏疾病呈现不同的病程并影响其最终的结果以及抗病毒治疗的效果。因此，对于临床肝病专家来说，进一步理解乙肝基因型及其与抗病毒治疗效果之间的关系就显得尤为重要，还有可能据此对慢性乙型肝炎病人设计出个性化的治疗方案。

HCV治疗的分子学基础（中）

2．抗病毒治疗的酶靶研究 正如前面所提到的，HCV至少编码4种病毒复制所需的酶。它们是NS2-3自体蛋白酶、NS3-4A丝氨酸蛋白酶、NS3的NTP酶／解旋酶活性和NS5BRNA依赖性RNA多聚酶。在已创建HTS分析、确定晶体结构并可证实有效抑制剂技术的机构中，大多数研究的工作重点都放在后3个酶的特异性抑制剂上。

对合并感染患者肝纤维化的评估

1．前言 肝损伤的评价包括应用临床和组织学标准来准确地判断肝损伤的程度以便预测临床预后。传统的方法是评价患者的病史，临床检查，实验室检测，肝脏影像及最终肝活检。经皮肝活检已经成为肝病分级和分期的金标准。现在已经认识到，肝活检标本不仅会因观察者不同而出现不同的结果，而且肝活检本身就可以导致更为显著的样本误差。所以更需要独立和互补的检测方法用以评价肝脏的纤维化。随着对肝纤维化了解的深入，我们正在探索针对肝纤维化的临床可行的，新颖的，可重复的及非侵入性的检测方法，可能代替肝活检或与肝活检互补。本篇文章将采取现在和将来应用于临床的技术来评价肝损伤，并特别关注合并HBV或HCV感染的HIV患者。

HBV耐药：机制、检测和干预（上）

除了干扰素以外，只有两种药物一拉米夫定和阿德福韦被批准作为欧盟（EU）治疗慢性乙型肝炎（CHB）的一线药物。它们都是作为病毒多聚酶／逆转录酶的特异性抑制剂的核苷类或核苷酸类似物（NRTI）。除了拉米夫定和阿德福韦之外，一些其他的NRTI也被发现对HBV有效。还包括已经得到美国批准的恩替卡韦，以及用来治疗HIV-1感染的特洛福韦。在大多数CHB患者身上，单用任何一个NRTI治疗都能在短时间内迅速抑制病毒复制，但是由于耐药HBV毒株的出现，效果常常不能持久。

巨细胞病毒是促进艾滋病病情进展的辅助因子

自从1981年发现第一例艾滋病（AIDS）患者以来，巨细胞病毒（CMV）末梢器官疾病就被认为是一种AIDS引起的机会性感染。本篇综述中作者将进行一个历史性的回顾，表明一直以来，包括在当前高效抗逆转录病毒治疗（HARRT）存在的情况下，CMV也是作为一种辅助因子可促进HIV的致病性。本文作者特别将重点放在1998年后的一些新信息，因为在那之前他曾进行过相关综述。

小RNAs治疗病毒性肝炎的研究

RNA干扰现象（RNAi）最早发现于线虫和植物中，是基因调节的一种进化中的保留途径，并且至少在一些生物中似乎是先天抗病毒防御机制的一部分。RNAi的核心效应器是非常小的（约21个核苷酸）双链RNA分子被称为短的抑制性RNAs（siRNAs）。在结合到RNA介导的沉默复合体（RJSC）且在完全或部分的互补状态下，siRNAs能够直接裂解或转录抑制mRNA。虽然大家很快就意识到RNAi作为一种抗病毒性感染的治疗性工具的潜在用途，但是因为这种途径在研究过程中出现了更为复杂的前景，最初的研究激情已经有点减弱了。例如，因为靶点是通过核苷酸互补被识别的，RNAi的一个优点似乎仅基于单独的序列信息，不需要进一步的了解病毒生活周期就可以被选择的高度特异和有效的抑制物。另外，不能期望通过进行一种简单的序列同源性研究来实现在缺乏对分子序列的互补物时对宿主转录子的抑制效应。但是，最近已研究清楚siRNAs还可以在部分核苷酸互补的情况下抑制mRNAs，因此造成非意愿或“脱靶”效应，这是非常难预见的。

2005年病毒性肝炎的新进展

本篇综述回顾了2004年12月至2005年11月发表的关于病毒性肝炎的文献，特别是乙型肝炎和丙型肝炎在过去一年中治疗方面的进展。 甲型肝炎 儿童亚临床感染是甲型肝炎传播的主要途径。在以色列从1999年开始所有的儿童都进行甲肝疫苗常规免疫。而在美国，甲型肝炎高发生率的几个省接种甲肝疫苗后，不仅在接种的年龄组中，而且在成人中，急性甲型肝炎的发生率均呈明显下降的趋势。这些研究表明，不仅在高流行的国家而且在非流行的区域，对儿童甲型肝炎的免疫措施的投入都是值得的。最近，宾夕法尼亚州发生了甲型肝炎的暴发，601人患病，3人死亡，这突出表现了甲型肝炎在非流行地区的重要性。美国的专家小组建议1—3岁的所有儿童都应接受甲肝疫苗的免疫接种。

原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎 重叠综合征诊断标准的研究

临床医师在诊断自身免疫性肝炎（AIH）和原发性胆汁性肝硬化（PBC）的重叠综合征时，认为各自独立的诊断指标不足以描述疾病进展过程中的临床、实验室、病理等方面的混合特点。典型的AIH定义中没有提到线粒体抗体、高水平的血清碱性磷酸酶或者胆道受阻出现的病理特点。同样地，PBC的诊断标准由于出现血清转氨酶和IgG水平明显升高、病理显示中重度界面性肝炎而受到质疑。对于超出诊断范围的病例尚无明确定义，特别是肝炎性PBC与胆汁郁积性AIH重叠的病例更未搞清。Chazouilleres及其合作者正在研究这一未知的边缘问题。

抗微生物药物的耐受性、管理及研究（下）

（接上期） 将来的方向尽管PK/PD资料在日益变得重要，但关于病人中耐药的选择和影响的详细资料仅能通过针对该目的设计的研究来提供。这些研究应该是疾病特异性的，应该对共存条件混淆的影响进行控制。治疗转归的研究将受益于疾病严重程度的标准评分系统及对用药结果资料的仔细分析。在培养物取样方面的最新进展，如在细菌性鼻窦炎病人中鼻导管插入术，可以随时对抗微生物药物效果进行系列的观察，避免单纯地评估治疗失败导致的偏见。

HCV治疗的分子学基础（下）

对NSSBRNA依赖性RNA多聚酶的介绍 NS5B基因产物是病毒的RdRP。这种酶是病毒复制中各RNA合成步骤所必需的：与病毒基因组互补的负链RNA中间产物的合成以及与负链中间产物互补的正链RNA基因组的合成。很明显，对这种关键酶活性的抑制会导致HCV在感染细胞中复制的降低。而且，被NS5B催化的酶反应，RNA依赖的RNA合成，是一种通常不在非感染细胞中发生的反应。因此，如果发现这种酶的特异性抑制剂，就能阻断HCV的复制而毒性甚微。

HBV耐药：机制、检测和阐明（下）

5．对基因型和表型的阐明 从用多种抗病毒药物治疗过很长时间的患者身上分离到的病毒株常常存在多重耐药和代偿性突变的情况，在这种情况下从基因型预测表型可能很困难。对抗病毒药物的耐药和易感性是一种持续变异的结果而不能分开，会被复制适应度所改变也会改变复制适应度。

策略性间断治疗的最新进展

高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的成功使得长期的病毒学抑制成为可能．虽然这是个好消息，但是任何药物的长期使用都可能有带来额外不良反应的危险．随着时间的推移，关于一开始使用什么药物或方案，以及换药的重要问题也要考虑到长期不良反应的因素．在科罗拉多的丹佛市举行的第13届逆转录病毒和机会性感染会议（CROI）上，一些研究提出使用策略性的治疗中断来减少ART治疗的不良反应．为了探索这些研究的数据和临床上的意义，Medscape网记者和康乃尔大学医学院的医学副教授RoyGulick,Weill博士进行了访谈．在临床和试验领域中，Gulick博士为设计和实施ART治疗临床试验方面的专家．

乙肝病毒不同基因型的治疗策略（下）

HBV基因型对抗病毒治疗疗效的影响 目前尚没有特效的抗病毒方案能够治愈慢性乙型肝炎病人的HBV感染。短期的治疗目标是控制炎症的活动，使e抗原发生血清转换或者HBV复制的持续抑制，使肝脏的坏死性炎症和纤维化程度得到改善。目前有5种药物可以用于治疗慢性乙型肝炎：传统的α-干扰素（IFN），拉米夫定（lamivudine），阿德福韦双脂（adefovir dipivoxil），

HBV WATCH最新报道（2006年1月）

非侵入性模型可预测显著性纤维化 Zeng和同事们建立了一种模型和评分系统用来区别乙型肝炎e抗原阳性的慢乙肝患者有或没有显著性纤维化。研究人员利用200例连续性患者的数据来建立出该模型并且验证组包括172例患者。多变量分析显示Q2巨球蛋白浓度、年龄、γ-谷氨酰转肽酶及透明质酸浓度可作为预测纤维化的独立指标。利用这些因素创建了评分系统。

肝细胞移植疗法治疗肝病的现状和前景（一）

近年来，因为人类对全肝移植的需求远远超出了供给，所以科研人员对肝细胞治疗的兴趣持续上升。从临床的观点来看，肝细胞或类肝细胞移植将可能取代原位肝移植来治疗急性肝衰竭、修正遗传基因异常导致的代谢缺陷状态以及如肝硬化之类的终末期肝病，尽管用细胞疗法来治疗各种肝病的概念得到了广泛的接受，但是在人体中实际应用的途径仍然是个难题。在近期一次国际性专家会议上有关人员对最近发表的临床和实验性肝细胞移植的数据及在肝组织修复时干细胞的可能作用进行了讨论，本文旨在总结细胞疗法在肝病治疗中的现状，并且确定未来临床前和临床研究的前景。