中草药与西药致药物性肝损伤的临床特征及其预后的对比研究

目的对比中草药或保健品与西药致药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的临床特征及其预后。方法回顾分析2009年1月至2019年1月首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心住院的DILI患者临床数据。根据致肝损伤药物种类,分为中草药或保健品组、西药组和中西药联合组(即同时服用中草药或保健品+西药)。比较3组患者的人口学特征、临床症状、肝损伤类型、肝脏生化、免疫球蛋白水平及临床转归异同。连续变量采用ANOVA检验或非参数检验,分类变量采用卡方检验,多重比较采用Bonferroni校正。结果共纳入596例DILI患者。中草药或保健品组348例(58.4%)、西药组137例(23.0%)、中西药联合组111例(18.6%)。中草药或保健品组药物组成以保健、骨关节系统、消化系统、皮肤系统用药最多,占总数的62.6%;西药组以抗生素及抗真菌药物、心血管系统用药、非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)最多,占68.6%;中西药联合组以中草药或保健品联合抗生素或NSAIDs最多,占75.7%。中草药或保健品组、中西药联合组、西药组,肝细胞损伤型分别为288例(82.8%)、85例(76.6%),98例(71.5%)、混合型及胆汁淤积型分别为60例(17.3%)、26例(23.4%)、39例(28.4%),差异有统计学意义(χ^(2)=10.092,P=0.039)。中草药或保健品组ALT、AST高于西药组,碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)低于西药组。中草药或保健品组、中西药联合组、西药组ALT分别为688.4(420,1156.0)U/L、694.3(348.5,1010.8)U/L、495.0(300.0,926.0)U/L,(F=13.681,P=0.001);AST分别为507.5(216.0,822.0)U/L、467.5(158.8,794.7)U/L、325.5(187.0,677.2)U/L,(F=8.912,P=0.012);ALP分别为172.0(123.3,235.3)U/L、188.0(144.6,276.3)U/L、186.0(141.0,349.3)U/L,(F=8.801,P=0.012);GGT分别为209.0(119.0,350.5)U/L、219.0(146.5,367.5)U/L、289.0(136.8,519.8)U/L,(F=10.945,P=0.004)。3组严重程度(χ^(2)=1.841,P=0.986)和临床结局(χ^(2)=6.135,P=0.408)比较差异无统计学意义。结论中药致肝损伤以保健、骨关节、消化及皮肤系统用药最多见;西药以抗微生物药、心血管系统药、NSAIDs最多见;中西药联合组以中草药联合抗微生物药、NSAID最多见。与西药相比,中草药或保健品肝细胞损伤型比例更高,患者的ALT、AST升高,ALP、GGT降低;临床结局无显著差异。

肝组织病理学检查在药物性肝损伤诊治中的意义

近年来药物性肝损伤(DILI)的发病率总体呈上升趋势,早期准确诊断及评估肝损伤程度是诊治过程中亟需解决的挑战。DILI病理形态特点是由肝小叶结构及代谢特点决定的,病理损伤模式基础是靶点损伤,即肝细胞、胆管上皮及血管内皮,这些决定了DILI区别于其他疾病的特殊性。尽管DILI病理特点多样,但具有主要病理损伤模式:急性肝炎型、慢性肝炎型、急性胆汁淤积型、慢性胆汁淤积型、胆汁淤积性肝炎型。DILI病理损伤程度决定了患者临床严重程度及预后,病理学观察有助于早期甄别药物导致的小胆管损伤及血管内皮损伤。DILI肝脏组织学特点与其他疾病有重叠,需与临床指标密切结合,从而更加客观、准确、及时诊断评估DILI。简要综述了DILI的病理形态特点、损伤模式,阐述了肝组织病理学检查在DILI诊治过程中的意义。

抗核抗体阳性程度与药物性肝损伤临床特征及预后的相关性研究

目的探讨抗核抗体阳性程度(antinuclear antibodies,ANA)对药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)临床特征及预后的影响。方法收集2009年1月至2019年1月在北京友谊医院肝病中心住院的DILI患者临床及预后资料,根据ANA状态将患者分为ANA阴性组、ANA1:80阳性组、ANA1:160阳性组、ANA≥1:320阳性组,比较各组间临床表现、实验室检查、预后的异同。连续变量采用ANOVA检验或Kruskal-Wallis H检验;分类变量采用卡方检验;多重比较采用Bonferroni校正。结果共纳入602例患者,ANA阴性组177例,ANA1:80阳性组281例,ANA1:160阳性组99例,ANA≥1:320阳性组45例,4组均以女性为主(76.8%~87.9%),中位数年龄为56.0岁。4组ALT、AST、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)、总胆红素(total bilirubin,TBil)差异均无统计学意义;血清白蛋白(albumin,Alb)显著降低:(37.2±5.5)g/L、(36.5±5.0)g/L、(36.2±5.1)g/L、(34.6±4.9)g/L,(P=0.030);凝血酶原活动度(prothrombin activity,PTA)显著降低:(86.1±22.9)%、(82.5±23.5)%、(78.6±24.1)%、(75.7±27.4)%,(P=0.016);血清球蛋白(globulin,GLB)显著升高(27.5±4.6)g/L、(29.5±5.2)g/L、(29.2±5.8)g/L、(32.3±6.4)g/L,(P<0.01)、免疫球蛋白G(Immunoglobulin G,IgG)显著升高[1240.0(1080.0,1420.0)mg/dL、1380.0(1140.0,1670.0)mg/dL、1440.0(1180.0,1840.0)mg/dL、1740.0(1380.0,2110.0)mg/dL,P=0.001]。患结缔组织病比例随ANA阳性程度增高而显著升高:0.6%、2.8%、5.0%、13.3%,P<0.01;随ANA滴度升高,4组患者住院时间显著延长:11.0 (8.0,14.0)d、11.0 (8.0,14.0)d、12.0 (9.0,15.0)d、15.0 (10.0,20.0)d(P<0.01)。肝生化复常的比例依次降低,慢性化、肝硬化、死亡或肝移植比例增加,临床结局组间比较差异有统计学意义(P=0.006)。结论随ANA阳性程度增高,DILI患者合并结缔组织病比例增高、住院时间延长,肝脏合成功能减退、免疫紊乱程度加重,患者肝生化复常比例下降,慢性化、肝硬化、死亡或肝移植比例升高。

药物性肝损伤致急性肝衰竭预测模型的比较研究

目的对比药物性肝损伤(DILI)致急性肝衰竭预测模型的预测效能。方法纳入2014年至2018年DILI患者298例,判断符合Hy’s法则、新Hy’s法则和Robles模型标准的DILI病例数以及发生肝衰竭病例数,分别计算每种模型的敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。结果298例患者中,女性211例(70.8%),平均年龄(54.7±14.7)岁;肝细胞损伤型230例(77.2%),胆汁淤积型为19例(6.4%),混合型49例(16.4%);13例(4.4%)出现急性肝衰竭,5例(1.7%)患者因肝脏原因死亡或行肝移植。符合Hy’s法则161例、新Hy’s法则208例和Robles模型73例,发展为急性肝衰竭的病例依次为:9例(5.8%)、12例(5.6%)和11例(15.1%)。符合Robles模型DILI患者发展为急性肝衰竭风险最高,其敏感度为84.6%,特异度为78.2%,阴性预测值为99.1%。与未达到Robles模型DILI患者比较,达到Robles标准DILI患者1、3、12个月肝脏生化指标复常率显著减低(P<0.05)。结论与Hy’s法则及新Hy’s法则比较,Robles模型预测DILI患者出现急性肝衰竭的特异度及阳性预测值最优,该模型还能更准确的预测患者1年内肝脏生化指标复常率。

胆道闭锁葛西手术后肝内T淋巴细胞与Th17及CD8+T淋巴细胞比例失衡参与疾病进展

目的分析胆道闭锁葛西手术后临床病理学特点及肝内免疫细胞浸润情况。方法纳入2017年6月至2019年3月行肝移植术患者28例,其中胆道闭锁组20例(分为未行葛西术亚组10例,葛西术后亚组10例,后者胆汁淤积消退),对照组8例,比较其临床及病理学形态特点。肝组织切片行CD3、CD4、CD8、CD20、Foxp3、白细胞介素-17A免疫组织化学染色及定量分析。上述指标中计量资料比较采用Kruskal-Wallis检验,计数资料比较采用秩和检验或Fisher精确检验。结果胆道闭锁葛西术后组临床及病理胆汁淤积程度均显著低于未行葛西术组,肝纤维化程度亦显著减轻(P值均<0.05),但两组汇管区炎症程度总体差异无统计学意义(P>0.05),肝内浸润的免疫细胞类型差异有统计学意义(P<0.05)。与未行葛西术组相比,葛西术后组汇管区CD3、CD8、白细胞介素-17A和Foxp3阳性细胞浸润显著减少(P值均<0.05),但两组间Foxp3/CD4阳性细胞比例差异无统计学意义(P>0.05),持续低于对照组(P<0.05)。与未行葛西术组相比,葛西术后组汇管区Foxp3/白细胞介素-17A、Foxp3/CD8阳性细胞比例未见显著升高(P值均>0.05),仍持续低于对照组;小叶内Foxp3/白细胞介素-17A、Foxp3/CD8阳性细胞比例显著降低(P值均<0.05)。结论肝内炎性细胞浸润及调节性/效应性T淋巴细胞比例失衡在胆道闭锁葛西术后胆汁淤积消退患者中持续存在,可能是促进疾病进展的一个重要因素。