《新生儿遗传代谢病筛查组织管理及血片采集技术规范专家共识》解读

新生儿遗传代谢病筛查(以下简称新筛)是一项能够早期发现一些严重危害儿童身心健康的先天性、遗传性疾病的检测,其目的是早期诊断及治疗,避免患儿机体各器官受到不可逆的损害。2023年6月,由中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿遗传代谢病筛查学组牵头,组织全国30余位新生儿遗传代谢病筛、诊、治、干预救助、公共卫生管理、卫生经济学、伦理学等相关领域专家通过多轮的线上、线下讨论,制定并发表了《新生儿遗传代谢病筛查组织管理及血片采集技术规范共识》[1](以下简称共识)。本文将对《共识》发布的背景、目的和意义以及关注的重点进行阐述和诠释,旨在进一步提高我国新筛组织管理能力及血片采集质量,促进筛查相关技术的规范应用。

重症监护病房新生儿重症联合免疫缺陷病筛查结果及致病基因突变分析

目的 探讨在新生儿重症监护病房(NICU)新生儿中开展重症联合免疫缺陷病(SCID)筛查的意义,以及新生儿性别、胎龄、出生体重和感染对干血斑T细胞受体切除环(TREC)拷贝数检测结果的影响。方法 选取2017年11月16日至2020年6月9日在解放军总医院第七医疗中心NICU住院的227例新生儿作为研究对象,分别按性别、胎龄、出生体重和感染情况进行分组,采用多重实时荧光定量PCR的方法检测TREC拷贝数。分析性别、胎龄、出生体重、感染与TREC拷贝数的关系,并对SCID筛查阳性的新生儿进行全外显子测序分析以明确诊断。结果 不同性别NICU新生儿TREC拷贝数差异无统计学意义(P>0.05);极早产儿组、晚期早产儿组TREC拷贝数高于超早产儿组,差异有统计学意义(P<0.05);TREC拷贝数随着出生体重的增加而稍有增加,但是各组TREC拷贝数差异无统计学意义(P>0.05);感染组TREC拷贝数显著高于非感染组(P<0.05)。16例新生儿SCID筛查阳性,均在SCID致病基因ADA上均检测出2个突变,可以确认为ADA-SCID患者。结论 对NICU新生儿进行SCID早期筛查并对筛查阳性新生儿进行全外显子测序可以明确SCID诊断,对提高SCID患儿生存率有重要意义。NICU新生儿性别、胎龄和出生体重与TREC拷贝数的关系需在扩大样本量后进一步探讨。感染性疾病可能导致SCID筛查的假阳性,应该引起重视。

丁酰基肉碱代谢异常新生儿的基因型和生化表型分析

目的:探讨丁酰基肉碱(C4)代谢异常新生儿的基因型和生化表型特征。方法:收集2018年1月至2023年6月在浙江大学医学院附属儿童医院经串联质谱法筛查单纯C4增高的120例新生儿初筛和召回复查的C4、C4/C3检测数据,并换算为C4增高倍数。采用液相捕获技术靶向捕获酰基辅酶A脱氢酶8(ACAD8)和短链酰基辅酶A脱氢酶(ACADS)基因的外显子及邻近50 bp区域,通过高通量测序和生物信息学分析获取基因变异信息,参考美国医学遗传学与基因组学学会分类标准进行致病性评估。采用威尔科克森秩和检验分析不同基因型新生儿C4增高倍数的差异。结果:共检出32种ACAD8基因变异型,其中7种变异型未见报道;检出41种ACADS基因变异型,其中17种变异型未见报道。ACAD8双等位基因变异39例,ACAD8单等位基因变异3例,ACADS双等位基因变异34例,ACADS单等位基因变异36例,ACAD8和ACADS双基因变异5例。ACAD8双等位基因变异组、ACADS双等位基因变异组C4增高倍数初筛值和召回值均高于ACADS单等位基因变异组(均P<0.01),且ACAD8双等位基因变异组C4增高倍数初筛值和召回值较ACADS双等位基因变异组更高(均P<0.01)。所有携带ACAD8或ACADS双等位基因变异新生儿的初筛C4增高倍数均大于1.5;而仅有25%(9/36)携带ACADS单等位基因变异的新生儿初筛C4增高倍数大于1.5。结论:ACAD8和(或)ACADS基因变异是浙江地区新生儿C4增高的主要遗传学原因,其变异型具有高度异质性。双等位基因变异者C4水平高于单等位基因变异者。常规串联质谱法新生儿筛查结果为单纯的C4增高时,其“筛查切值”可以适当提升。

中国新生儿筛查进展

新生儿筛查(NBS)对于降低出生缺陷的危害具有重要意义。中国的NBS起步于20世纪80年代初期,在法律法规的保障和国家卫生行政管理部门的主导下,经批准设立于公立医院的NBS中心集宣传、筛查、诊治、随访、管理功能于一体。截至2022年,全国31个省(自治区、直辖市)在新生儿中均开展了苯丙酮酸尿、先天性甲状腺功能减退症的筛查(筛查率为97.9%),23个省(自治区、直辖市)开展葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症筛查(筛查率为89.24%),24个省(自治区、直辖市)开展先天性肾上腺皮质增生症(筛查率为91.45%)。四十年来,筛查技术从生化指标检测的细菌抑制法、荧光分析法、串联质谱法发展到基因检测,极大推动了筛查病种的扩展,目前正在探讨NBS中代谢组学与基因组学的结合运用。由国家检验中心建立的NBS系统网络质量管理体系(QMS-NBS)覆盖所有筛查中心和相关采供血机构,QMS-NBS的运行可使筛查质量和绩效可视化、可测量化,保证了筛查的质量和效率。本文就NBS的历史,特别是中国NBS的政策演变、筛查机构建设情况、一些新生儿疾病筛查数及发病率、筛查技术的变化与筛查新病种的扩展和NBS质量控制等作一综述,提示中国NBS进步不仅得益于技术的研发和标准化,更得益于相关政策、法规和伦理的建设。

新生儿筛查发现的氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症患儿长期随访研究

目的:研究浙江省新生儿筛查发现的氨甲酰磷酸合成酶1(CPS1)缺乏症患儿的基因型和表型特点及长期预后。方法:回顾性分析2013年9月至2023年8月浙江省新生儿疾病筛查中心采用干血斑串联质谱法筛查并联合基因检测诊断的CPS1缺乏症患者的所有筛查及临床随访资料。结果:共筛查新生儿4 056 755名,联合表型及基因检测诊断CPS1缺乏症6例;基因检测结果发现CPS1 10种变异,包括2种已知致病性变异(c.2359C>T、c.1549+1G>T)及8种未报道变异(c.3405-1G>T、c.2372C>T、c.1436C>T、c.2228T>C、c.2441G>A、c.3031G>A、c.3075T>C、c.390-403del)。患儿初筛血瓜氨酸值均有下降(2.72~6.21μmol/L),伴有血氨不同程度升高;诊断后给予限制天然蛋白摄入(特殊奶粉)、精氨酸及支持治疗,分别随访至9个月~10岁,有高氨血症发作3例,注意力缺陷多动、一过性口角抽动、肌张力增高各1例;除1例死亡,5例存活患儿的年龄与发育进程问卷及格里菲斯发育评估量表评分均正常,但合并身高或体重发育落后4例。结论:浙江省CPS1缺乏症患儿表现为典型血瓜氨酸低、高氨血症生化改变;基因变异多数为家族特有,未发现热点突变。新生儿筛查早期诊断规范治疗患儿预后较好。

浙江省1200万例新生儿先天性甲状腺功能减退症、高苯丙氨酸血症筛查结果分析

目的:了解浙江省新生儿先天性甲状腺功能减退症(CH)及高苯丙氨酸血症(HPA)的筛查及发病情况。方法:收集1999年9月至2022年12月浙江省新生儿疾病筛查中心11 922 318名新生儿血促甲状腺素(TSH)及苯丙氨酸(Phe)检测的资料。其中,血TSH浓度采用荧光法检测,血Phe浓度采用荧光法或串联质谱法检测。TSH在9μIU/mL及以上的新生儿为CH筛查阳性,血Phe浓度超过120μmol/L和(或)血Phe与酪氨酸(Tyr)比值大于2.0为HPA筛查阳性,召回复查。采用高通量测序和MassARRAY技术检测基因变异。结果:1999—2022年共筛查新生儿11 922 318名,总筛查率为89.41%,筛查率由1999年6.46%提升至2022年的100.00%。检出CH患儿8924例,患病率为1/1336,检出HPA患儿563例,患病率为1/21 176,其中508例为经典型苯丙酮尿症(cPKU),55例为四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)。97例CH患儿完善基因检测,检出9种CH相关基因,双氧化酶2(DUOX2)基因检出频率最高(69.0%),其中c. 3329G>A(p. R1110Q)(18.2%)和c.1588A>T(p.K530X)(17.3%)为热点突变。250例cPKU患者中检出81种苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因变异,其中c728G>A(p.R243Q)(24.4%)和c.721C>T(p.R241C)(15.0%)为热点突变,7种为新发变异:c.107C>A(p.S36*)、c.137G>T(p.G46V)、c.148A>G(p.K50E)、c.285C>T(p.I95I)、c.843-10del TTCC、exon4-7del和c.1066-2A>G。36例BH4D患者中检出12种6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(PTS)基因变异,热点突变为c.259C>T(p.P87S)(31.9%)。结论:浙江省新生儿筛查率逐年升高,CH发病率明显增高,HPA发病率与全国平均水平接近。DUOX2基因变异为CH患儿最常见基因变异,c728G>A(p.R243Q)为cPKU患者的热点突变,c.259C>T(p.P87S)为BH4D患者的热点突变。

浙江省1320名学龄前儿童血铅水平分析

目的：了解浙江省０～６ 岁儿童血铅水平现状。方法：采静脉血用石墨炉无火焰法测定儿童血铅浓度。结果：１３２０ 名儿童血铅平均水平为０．３９３９±０．２４７６ μｍ ｏｌ／ Ｌ。血铅浓度≥０．４８３ μｍ ｏｌ／ Ｌ的儿童共３８３ 人，占总数的２９．０２％ 。杭州市、绍兴市、常山县分别为３９．１６％ 、２７．７６％ 、１４．１９％ ，经统计学处理，有显著性差异。结论：浙江省０～６ 岁儿童体内铅负荷状况不容乐观，其中以杭州市儿童为甚，绍兴市次之。

浙江省0～6岁儿童血清维生素A水平调查

［目的］了解浙江省 ０～６岁儿童血清维生素 Ａ水平。［方法］对 １３个县的 １８４２名儿童采用微量荧光光度法检测血清维生素Ａ含量。结果血清维生素Ａ均值为（１．６２２ ３±０．９１５ ９）μｍｏｌ／Ｌ，＜０．７μｍｏｌ／Ｌ占７．８％，０．７μｍｏｌ／Ｌ～１．３９μｍｏｌ／Ｌ占３０．８９％。男女儿童无显著性差异（Ｐ＞０．０５），３岁以内幼儿血清维生素Ａ水平较低。结论维生素Ａ缺乏症发病较普遍，一般无临床表现。３岁以下的婴儿是防治该病的重点人群。要消除维生素Ａ缺乏症尚需时日。

2～3岁城市儿童行为问题的研究

对杭州市３２０名２～３岁儿童行为问题进行研究。旨在发现儿童目前存在的异常行为问题，以期得到及早干预和矫治。结果检出有儿童行为异常的为３０名，占被检人数的９．４％。儿童存在的首要问题是任性娇气。

维生素A与营养性缺铁性贫血的关系

通过对贫血儿童和健康儿童血红蛋白（Ｈｂ）、维生素Ａ（ＶｉｔＡ）水平的测定，分析了两者之间的关系，表明ＶｉｔＡ缺乏可影响铁的代谢，继而间接影响到血红蛋白的水平。

浙江省学龄前儿童血铅水平的历史对照研究

目的：了解浙江省学龄前儿童1997年与2003年6年前后血铅水平状况。方法：2003年采用整群抽样的方法对本省学龄前儿童进行血铅水平调查，并与1997年比较。采用石墨炉无火焰原子吸收光谱法测定血铅浓度。结果：2003年2013名学前儿童的血铅平均值为（0．34±0．13）μmol／L，与1997年（0．35±0．26）μmol／L相似（P〉0．05）；2003年血铅浓度≥0．483μmol／L的儿童共274人，铅中毒发生率为13．61％，低于1997年的调查结果（血铅浓度≥0．483μmol／L的儿童共448人，铅中毒发生率为23．84%）。2003年杭州市、上虞市、舟山市、常山县铅中毒发生率分别为7．69％、15．37%、10．87%、20．15％，经统计学分析各地区间有显著性差异（P〈0．01）。与1997年结果比较杭州和上虞两市儿童铅中毒发生率明显下降（P〈0．01）；舟山无显著性差异；而常山县儿童的血铅水平有明显增高（P〈0．01）。4～6岁儿童血铅水平仍高于其他年龄组儿童。结论：浙江省学前儿童铅中毒率明显下降，但铅负荷状况仍不容乐观，特别是边远山区和海岛的铅污染问题应引起有关部门的重视。

杭州市7～18岁儿童青少年体质指数标准研究

目的研究杭州市7～18岁儿童青少年体质指数（BMI）分布、超重和肥胖的检出率。方法抽取21536名杭州城区17所小学和12所中学学生作为研究对象，以国际生命科学会中国肥胖问题工作组（WGOC）颁布的“中国儿童青少年超重、肥胖体质指数筛查分类标准”作为参考标准，对学龄儿童青少年进行体质指数研究。结果杭州市男性学龄儿童青少年超重（P85）和肥胖（P95）普遍要高于WGOC标准；女性学龄儿童青少年超重（％）7—10岁组要稍高于WGOC标准，大于10岁各年龄组的超重BMI值都要低于WGOC标准；而肥胖（P醅）各年龄组的值均低于WGOC标准。各年龄组超重与肥胖检出率男生平均高达23．5％和10．0％，女生也有14．0％和4．9％。结论杭州市学龄儿童青少年超重和肥胖的流行水平较高，尤其是男性学龄青少年，应尽快将超重和肥胖的防治列入学校卫生工作的重点，开展适宜的健康教育，引导学生和家长建立正确的生活习惯和健康观念。

先天性甲状腺功能低下症儿童服药及停药后观察时限的研究

目的：探讨先天性甲状腺功能低下症（CH）儿童治疗服药及停药所需观察时限，为安全停药提供客观依据。方法：对确诊的1144例CH患儿予以左旋甲状腺素钠治疗，定期复查体格发育及智力发育，甲状腺B超，血T3、T4、TSH。左旋甲状腺素钠维持剂量较小（15．0～16．6μg／d）且所有指标持续正常者在2～3岁后试停药，并在停药后1个月、2个月、10个月时随访复查。仍维持正常的儿童予以永久停药；若在停药观察期间患儿血TSH出现异常则视具体情况给予重新服药或继续观察。结果：157例停药观察儿童经随访重新服药15例（9．55％），最终停药142例（确诊为暂时性CH）。本组共有48例患儿在随访期间血TsH出现不同程度的异常。在停药1个月后出现异常有40例（25．48％），在2个月时出现异常的有7例（4．469／5），仅1例在10个月后始出现异常。结论：在经甲状腺素药物规范治疗2～3年后，较小剂量的药物仍能维持血T3、T4、TSH正常，生长发育和甲状腺检查均无异常的CH儿童应停药观察。停药观察时限应为2～3个月，若血T3、T4、TSH仍处于正常范围，则可安全停药。在随访中若出现明显的异常则应继续药物治疗。

杭州市城区0～6岁儿童体质指数百分位分布研究

目的通过调查杭州市城区0-6岁儿童的身高、体重等体格发育资料，研究体质指数（BMI）百分位分布情况及曲线图，提供杭州0-6岁儿童体质指数的参考值。方法采用分层整群抽样方法，采集杭州市城区0-6岁儿童的身高、体重等资料进行BMI百分位分布情况及曲线图研究。结果杭州市男性儿童超重和肥胖的BMI百分位值随着年龄增长先下降后上升，在大年龄段4-6岁随着年龄增长而增长；女性儿童则基本随着年龄增长呈下降趋势，年龄越大趋势越缓。杭州市男童肥胖的流行水平可能高于女童。结论杭州市0-6岁儿童BMI标准的研究对于本市城区0-6岁儿童肥胖的界定、流行趋势及预防具有一定的参考价值。

维生素A水平对儿童缺铁性贫血的影响

为了解儿童缺铁性贫血与维生素A水平的关系,笔者检测了1278名6岁以内儿童的血清维生素A、血清铁蛋白和末梢血红蛋白水平,根据1985年全国儿科第二次铁缺乏学术会议诊断标准,检出缺铁性贫血儿童84例。现将84例贫血患儿与维生素A水平关系研究报告如下。 对象和方法 1.对象:84例中,男47例,女37例,～1岁19例,～2岁38例,～3岁10例,～4岁5例,～5岁3例,～6岁3例,～7岁6例。全部来自本省农村。其中缺铁性贫血期(IDA期)33例,储铁减少期(ID期)51例。对照组80例,为随机抽样的非缺铁儿童。 2.测定方法:(1)血清铁蛋白(SF):采静脉血,采用放射免疫法测定。(2)血清维生素A(Vit A)

极低出生体重儿智力发育的追踪研究

【目的】 动态研究极低出生体重儿的智力发育。 【方法】 根据儿童不同的年龄段 ,采用新版K式发育检查 (新版K式 )和韦克斯勒儿童智力发育量表 (Wppsi和Wisc R)对 176名极低出生体重儿在矫正 18个月、3岁和实足 5岁、8岁时进行智力跟踪检查。 【结果】 ①在矫正 18个月时有 97名、矫正 3岁时有 10 3名、5岁时有 72名、8岁时有 30名极低出生体重儿接受智力检查。 176名儿童初诊时的智力水平为 87.5 6± 15 .78。②初诊时 ,智力正常者共 10 1名 ,占 5 7.38% ;临界和迟滞者共占 36 .93 %。在不同的年龄阶段智力障碍的发病率有所不同 ,矫正 18个月时临界状态及智力障碍分别为 31.96 %和 8.2 4%、矫正 3岁时分别为 33 .0 1%和 11.6 5 %、5岁时分别为 30 .5 6 %和 2 7.77%、8岁时分别为 2 0 .0 0 %和 10 .0 0 %。③在智力成分中 ,3岁以内 (含 )儿童的言语性与非言语性智力水平无显著性差异(P >0 .0 5 ) ;5岁以后 (含 )儿童的言语性智力则明显低于非言语性智力水平 (P <0 .0 1)。 【结论】 极低出生体重儿由于在生理解剖上的先天不足 ,可能会导致此类儿童智力发育上不同程度的障碍 ,其智力水平较正常儿童为低。而且由于学龄儿童的言语性智力水平明显低于非言语性智力水平 。

杭州市学龄前儿童血清维生素A检测

为了解杭州市缄区学龄前儿童血清维生素A(VitA)水平状况,我们于1996年8月对546名杭州市人幼儿园(托儿所)的健康儿童在进行健康体检的同时给予血清VitA含量测定。

浙江省农村儿童维生素A含量现状调查

近年来许多学者的研究已证实了儿童反复呼吸道感染,反复腹泻、营养性缺铁性贫血均与维生素A(VitA)缺乏有关。为了解浙江省农村儿童体内VitA水平状况,笔者特对本省龙游、湖州、江山等地的农村儿童进行了VitA水平调查,现将结果报道如下。 一,研究对象及方法 被检儿童均为当地的6月～6岁的农村儿童。按年龄分为7组,即6月～;1岁～;2岁～……,依次类推。采静脉血2ml,分离血清后用荧光分光光度计法测定VitA含量。VitA的标准品购于西德Merck公司。