甲氧普烯中手性异构体杂质超临界色谱检测方法的建立

建立甲氧普烯中手性异构体的超临界流体色谱检测方法。用CHIRALCEL■OX-3(150 mm×4.6 mm,3μm)作为色谱柱,CO_(2)为流动相A,异丙醇为流动相B,梯度洗脱,紫外吸收检测器,流速为2.0 mL/min。结果表明,该方法在一定浓度范围内具有良好的线性关系,线性方程为y=1652.2850x-473.0159,相关系数R^(2)为1.0000,甲氧普烯中手性异构体检出限质量浓度为0.7135μg/mL,定量限质量浓度为2.3782μg/mL,加样回收率为80.00%~120.00%。结果显示,该方法可以快速、简便、灵敏、准确地测定甲氧普烯中手性杂质的残留量。

甲氧普烯中手性杂质的合成

为更好地控制甲氧普烯原料药的质量,设计路线合成了甲氧普烯(R)-型异构体(7R,2E,4E)-11-甲氧基-3,7,11-三甲基十二碳-2,4-二烯酸异丙酯(2)。从廉价易得的(R)-2-异亚丙基-5-甲基环己酮(3)出发,通过氯化氢气体发生烯烃加成反应,所得产物在碱性环境下发生共价键断裂得(R)-3,7-二甲基-6-辛烯酸(5),5经一系列反应制得(R)-甲氧基香茅醛(8)。8在碱性条件下与3-甲基戊烯二酸二甲酯(9)缩合得(R)-4-(7-甲氧基-3,7-二甲基亚辛基)-3-甲基戊-2-烯二酸(10)。10经脱羧、异构化、铵化和酯化反应制得2,产物纯度大于94%。

泊沙康唑潜在有关物质的合成

为更好地控制泊沙康唑原料药的质量,设计合成了2个潜在的工艺杂质,分别是4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-[2-氟-4-(1,2,4-三唑基)苯基]-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮(有关物质A)和4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,3,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮(有关物质B)。文章首次报道了泊沙康唑潜在有关物质A和B的合成路线,且纯度均≥95.0%。其化学结构经NMR、HRMS确证与目标化合物的结构一致,可作为泊沙康唑质量研究的对照物。