心肌缺血/再灌注中RhoA的调控作用研究进展

Rho A属于小G蛋白Rho亚家族,在细胞的增殖、迁移、黏附及凋亡等过程中发挥重要的调控作用。国内外近期研究发现,一方面Rho A/ROCK通路可通过影响心肌能量代谢、炎症反应、内质网应激等在心肌缺血/再灌注中造成心肌损伤,另一方面,Rho A的激活对再灌注损伤也具有积极作用。该文对近年来Rho A在心肌缺血/再灌注中的调控作用及机制作一综述,并探讨其作为治疗心肌缺血/再灌注损伤的药物靶点的应用前景,为研发心肌缺血/再灌注损伤治疗药物及其用药策略提供理论依据。

RhoA在心肌缺血/再灌注中的调控作用研究进展

目的缺血性心脏病是导致心脏病死亡的首要原因之一,心肌缺血/再灌注损伤可导致心肌细胞坏死、凋亡、心律失常和其他心脏功能障碍.RhoA属于小G蛋白Rho亚家族,在细胞的增殖、迁移、粘附及凋亡等过程中发挥重要的调控作用.国内外近期研究发现,一方面RhoA/ROCK通路可通过影响心肌能量代谢、炎症反应、内质网应激等在心肌缺血/再灌注中造成心肌损伤,另一方面,RhoA的激活对再灌注损伤也具有积极作用.目前更多的研究策略是通过抑制RhoA/ROCK通路而治疗心血管疾病,主要研究热点集中在选择性ROCK抑制剂的研究和开发.在不断发现不同的RhoA调控通路的情况下,在心肌缺血/再灌注的不同时期,针对性地、适宜地激活或抑制RhoA及下游信号分子的表达和活性,能够发挥有效的心肌保护作用.同时,研究和开发针对RhoA不同通路不同时期的心肌缺血/再灌注治疗药物,可使药物治疗策略更加丰富,也可期待药物疗效的提高和副作用的降低.

丹酚酸A对异丙肾上腺素致小鼠心肌缺血的保护作用及其机制

目的丹酚酸A是我国传统中药丹参中提取的主要水溶性成分之一,本研究探讨了丹酚酸A抗异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌缺血的作用及其机制。方法采用皮下注射异丙肾上腺素(isopropranol,ISO)8 mg·kg^(-1)致小鼠心肌缺血模型,从动物死亡率、心电图、心脏指数、血清心肌酶谱以及病理切片评价丹酚酸A对小鼠心肌的保护作用,并从抗氧化、炎症以及细胞凋亡通路探讨其作用机制。结果丹酚酸A能够剂量依赖性地增强心肌缺血小鼠的心脏功能,减少心肌损伤酶的漏出,改善缺血心肌的病理变化,具有明显的心肌保护作用。丹酚酸A能降低心肌炎症因子白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumornecrosis factor-α,TNF-α)的水平,减少ISO损伤引起的心肌细胞凋亡,增加抗凋亡蛋白Bcl-2表达,降低促凋亡蛋白Bax表达,并上调Akt的磷酸化水平。结论丹酚酸A具有明显的抗心肌缺血作用,其机制可能与稳定机体抗氧化系统,抑制炎症因子生成,以及调节凋亡蛋白表达及PI3K/Akt细胞凋亡信号通路有关。

DL0608对D-半乳糖诱导大鼠晶状体损伤的保护作用

目的探讨活性化合物DL0608对D-半乳糖诱导大鼠晶状体损伤的作用及机制.方法连续4周腹腔注射D-半乳糖5g·kg-1建立糖尿病性白内障大鼠模型,同时灌胃给予DL060830、100mg·kg^-1.测定晶状体组织中GSH、MDA、SOD、AR、SDH及CRYα-B水平.结果与模型组对比,DL0608能够提高大鼠晶状体内GSH活性,减少氧化产物MDA的产生,从而减轻晶状体的氧化损伤,但对SOD活性无明显影响;此外,DL0608能够抑制D-半乳糖诱导的大鼠晶状体AR活性增高及CRYα-B水平增高,但对晶状体SDH无明显影响.结论DL0608对D-半乳糖诱导的糖尿病性白内障晶状体损伤具有一定的改善作用,机制可能与改善晶状体抗氧化活性及抑制AR活性增高及CRYα-B水平增高相关.

新型Rho激酶抑制剂DL08052的一般药理学研究

目的:新结构Rho激酶抑制剂DL0805-2是前期发现的抗高血压急症候选药物,实验拟观察DL0805-2对心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统的影响。方法:将SD大鼠30只随机分成DL0805-2低、中、高剂量组(3,10和30 mg·kg-1)、法舒地尔(fasudil)对照组和空白对照组,观察DL0805-2对大鼠心血管系统和呼吸系统的影响。将ICR种小鼠30只随机分组同前,按体表面积换算成相应剂量,观察DL0805-2对小鼠中枢神经系统的作用。结果:DL0805-2对心率、心电、心功能、呼吸频率和幅度、自主活动和爬杆能力无明显影响,对血压有一定的降低作用。结论:DL0805-2对中枢神经系统、呼吸系统和心功能均无明显影响,对血压有短暂的降低作用。DL0805-2不良反应较小,值得进一步研究和开发。

秦皮甲素对D-半乳糖诱导大鼠晶状体损伤的作用

目的探讨秦皮甲素(esculin,ES)对D-半乳糖诱导大鼠晶状体损伤的作用及其机制。方法采用腹腔注射D-半乳糖建立白内障大鼠模型。雄性SD大鼠随机分为5组:正常对照组(control);D-半乳糖模型组(model);ES 30 mg·kg^(-1)给药组(ES30);ES 100 mg·kg^(-1)给药组(ES100);氨基胍100 mg·kg^(-1)给药组(AG)。给药结束后血糖检测仪检测大鼠空腹血糖;检测血清中糖化血清蛋白(GSP)含量;检测晶状体组织中丙二醛(MDA)含量、谷胱甘肽(GSH)含量、醛糖还原酶(AR)活性。结果与正常对照组相比,D-半乳糖诱导大鼠血糖显著增高(P<0.01),晶状体组织中MDA含量显著增高(P<0.05)、GSH水平显著降低(P<0.05)、AR活性显著增高(P<0.01)。与D-半乳糖诱导模型组比较,ES 30 mg·kg^(-1)组显著降低血清中GSP水平(P<0.05),显著降低晶状体MDA含量(P<0.05),显著增高晶状体GSH水平(P<0.05),显著降低晶状体AR活性(P<0.05)。结论秦皮甲素对D-半乳糖诱导晶状体损伤具有一定的改善作用,机制可能与其提高晶状体GSH含量、减少MDA产生、抑制AR活性相关。