抑制细胞自噬的三阴性乳腺癌防治新策略

目的研究甲羟戊酸通路(mevalonate pathway)抑制剂美伐他汀(mevastatin)与组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂LBH589联合用药,对三阴性乳腺癌的防治策略。方法用高通量药物筛选发现和LBH589联用抑制三阴性乳腺癌的药物,然后用三阴性乳腺癌细胞及荷瘤小鼠验证其功效,并用分子生物学和细胞生物学手段阐明其协同效应的分子机制。结果甲羟戊酸通路抑制剂美伐他汀和LBH589对细胞增殖的抑制具有很强的协同效应,美伐他汀显著增加LBH589诱导三阴性乳腺癌细胞死亡。结果表明,联用不仅能增强胱天蛋白酶8介导的细胞凋亡,还能激活LKB1/AMPK能量代谢途径,加速癌细胞凋亡。药物联用不仅能减少自噬泡组装必需的VPS34和Beclin1的相互作用,还能抑制小GTPase Rab7的异戊二烯化修饰,抑制自噬体和溶酶体的融合而抑制自噬发生而促进细胞凋亡。但是,联合作用引起Rab7异戊二烯化修饰的减少,可以被甲羟戊酸通路中间产物甲羟戊酸完全逆转或被AMPK抑制剂Compound C部分逆转,表明了自噬的抑制可能是潜在的协同作用机制。结论美伐他汀和LBH589联用,不仅可以通过阻断甲羟戊酸途径抑制细胞自噬,还会激活细胞LKB1/AMPK信号通路,揭示了美伐他汀和LBH589协同作用的机理,可能是三阴性乳腺癌的一种潜在治疗方法。