天然活性成分覆盆子酮的低成本制备方法及其功效评价

覆盆子酮是蔷薇科多年生木本植物覆盆子的主要功效成分之一,具有血糖改善、养肝明目、抑菌抗癌和益肾减肥等卓越功效。随着覆盆子酮现有功效被大众不断认可及其更多的功效被科学家发现,其市场需求量与日俱增,而目前鲜有覆盆子酮工业化制备方法的公开报道。本文以苯酚为起始原料,4-氯-2-丁酮为原料和溶剂,在无水三氯化铝作用下进行傅克烷基化反应,一步法制得覆盆子酮,未参与反应的原料除了正常损耗外均能回收,用于下一批次制备工序。另外,创新地引入熔融结晶技术对覆盆子酮进行深度纯化,可制得HPLC纯度达到99.95%的高纯品,能广泛运用于食品、化妆品等领域。所述覆盆子酮制备技术成本较低,产品品质极好,非常适合工业化量产,有助于促进后疫情时代地方经济恢复增长。

Talon Smart愈创锰抗皮肤衰老作用研究

目的:评价Talon Smart愈创锰(主要成分为Ethylbisiminomethylguaiacol manganese chloride,简称EUK-134)的抗衰老功效。方法:通过建立UVB诱导人永生化表皮角质形成细胞(Human Immortalized Keratinocytes,HaCaT)衰老模型,检测细胞存活率、细胞内活性氧(Reactiveoxygenspecies,ROS)含量、超氧化物歧化酶(Super OxideDismutase,SOD)和过氧化氢酶(Catalase,CAT)的活性。通过细胞划痕实验评估Talon Smart愈创锰促进细胞迁移能力;通过Elisa试剂盒检测人皮肤成纤维细胞(Human Dermal Fibroblast,HDFs)内Ⅰ型胶原蛋白水平。结果:Talon Smart愈创锰在0~160μg/mL的浓度范围内对UVB诱导的细胞衰老均有一定的保护作用。10μg/mL的TalonSmart愈创锰可以显著促进HaCaT迁移,抑制UVB诱导衰老的细胞内ROS水平的升高,改善UVB诱导衰老的细胞内抗氧化酶SOD和CAT活性的降低并增加Ⅰ型胶原蛋白的含量。结论:Talon Smart愈创锰具有良好的抗衰老功效。

Talon Smart玻色因抗中波紫外线损伤的初步研究

目的:评价TalonSmart玻色因对中波紫外线(UltravioletradiationB,UVB)诱导氧化损伤后的人永生化表皮角质形成细胞(Human immortalized keratinocytes,HaCaT)的保护作用。方法:通过UVB辐照HaCaT细胞,构建HaCaT细胞UVB氧化损伤模型,使用Elisa试剂盒检测紫外损伤及药物干预后各组细胞内活性氧(Reactiveoxygenspecies,ROS)含量、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD)和过氧化氢酶(Catalase,CAT)活性。结果:Talon Smart玻色因可以显著提高UVB诱导氧化应激的HaCaT细胞的活力,降低ROS含量,提高SOD和CAT的活性。结论:Talon Smart玻色因可以通过增强细胞的抗氧化应激能力而减少紫外损伤,对UVB诱导氧化应激的HaCaT细胞有较好的保护作用。

赤桉蜂蜜抗炎作用的初步研究

目的:探究赤桉蜂蜜(Jarrah Honey,JH)对于脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)诱导RAW264.7细胞炎症反应的影响。方法:将RAW264.7随机分为空白对照组、LPS组、Honey组、JH组,用CCK-8法检测细胞活力,筛选出合适的给药浓度,LPS诱导RAW264.7构建体外炎症模型,通过ELISA测定炎症因子白细胞介素-6(IL-6)、IL-1β、α肿瘤坏死因子(TNF-α)的浓度。结果:炎症刺激后,模型组中IL-6、IL-1β和TNF-α的浓度明显增加。给予JH后,显著提高了LPS诱导炎症刺激后RAW264.7细胞活力,IL-6、IL-1β和TNF-α的分泌量减少。在40μg/mL时,与Honey组相比,JH组IL-6、IL-1β和TNF-α分泌量显著减少。结论:JH可以增强细胞抗炎能力降低炎症影响,对LPS诱导炎症损伤后的RAW264.7有较好的保护效果。

西澳菲斯特农场赤桉蜂蜜对大肠埃希菌腹泻小鼠模型的影响

目的:为了探讨西澳菲斯特农场赤桉蜂蜜(Fewster’s Farm Jarrah Honey,FFJH)改善大肠埃希菌腹泻小鼠肠道的作用效果。方法:采用大肠埃希菌注射塑造相关性腹泻小鼠模型,分为正常组、模型组、诺氟沙星组、市售蜂蜜组、FFJH组,成功建模后测定各组小鼠腹泻率、腹泻指数、体质量、小肠推进率和血清胃肠激素含量。结果:相对于正常组,模型组小鼠腹泻指数明显增加(P<0.01);相对于模型组,诺氟沙星组、市售蜂蜜高剂量组、FFJH低中高剂量组小鼠腹泻指数均有所减少,有显著性差异(P<0.01);相比模型组,FFJH低中高剂量组体质量有显著性差异(P<0.01);FFJH中高剂量组MTL含量明显升高(P<0.01);FFJH中高剂量组显著降低了小鼠血清VIP含量(P<0.01)。结论:FFJH对大肠埃希菌腹泻有显著效果,可通过调节小鼠肠道环境和修复肠道微生态,改善小鼠腹泻的临床症状。

赤桉树蜂蜜对免疫功能低下模型小鼠的免疫调节作用

免疫系统是机体执行免疫应答和免疫功能的重要系统,机体健康与免疫系统稳定运行息息相关。研究发现,在感染新冠肺炎死亡的患者中,多为免疫功能低下的老年人,因此提高自身机体抵抗力非常重要。蜂蜜具有多种功能活性及健康益处,如抗氧化、抑菌活性、抗炎活性、免疫调节活性等。根据蜜源植物种类的不同,蜂蜜分为多种蜜种,其中桉树蜜的抑菌效果要优于一般蜂蜜。基于此,本文主要探索赤桉树蜂蜜(Fewster’s Farm Jarrah Honey,FFJH)对免疫功能低下模型小鼠的免疫调节作用,以期为增强免疫低下人群的免疫功能及后疫情时代提高抗病能力提供营养支持。

西澳菲斯特农场赤桉蜂蜜促进感染创面愈合作用研究

目的:评价西澳菲斯特农场赤桉蜂蜜(Fewster’s Farm jarrah honey,FFJH)对感染创面愈合的影响。方法:通过CCK-8和体外抑菌实验,研究了FFJH对人表皮永生化细胞(Human Diploid Fibroblast,HDF)增殖的影响和体外抗金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的活性;通过建立SD大鼠感染创面模型,评估了FFJH对促进感染创面愈合的效果和抑制创面区域金黄色葡萄球菌增长的能力。结果:FFJH在体外可以促进HDF的增殖、抑制金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的增殖;体内效果表明,FFJH可以有效抑制创面区域金黄色葡萄球菌的增长并加速感染创面的愈合。结论:西澳菲斯特农场赤桉蜂蜜可显著促进感染创面愈合。

赤桉蜂蜜对围绝经期大鼠器官指数及血清生化指标的影响

目的:探讨赤桉蜂蜜(Jarrah Honey,JH)治疗围绝经期综合征(PMS)的药效学作用。方法:切除双侧卵巢制备PMS Wistar大鼠模型,随机分为假手术组、模型组、戊酸雌二醇组(0.09 mg/kg)、20%JH溶液组、40% JH溶液组、80% JH溶液组和40%市售蜂蜜组,灌胃给药6周,测定Wistar大鼠体质量、子宫指数、胸腺指数和脾脏指数,并采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清中雌二醇(E_(2))、下丘脑中促性腺激素释放激素(GnRH)、垂体中促卵泡生成素(FSH)和黄体生成素(LH)的含量。结果:与假手术组相比,模型组的大鼠体质量升高,子宫、胸腺及脾脏指数下降(P <0.01);血清E_2水平降低,垂体中的FSH和LH与下丘脑中的GnRH水平升高(P <0.01)。与模型组相比,40% JH溶液组和80% JH溶液组使大鼠子宫指数、胸腺指数、脾脏指数、血清E_2水平升高,大鼠体质量、垂体中的FSH和LH水平和下丘脑中的GnRH水平下降(P <0.05或P <0.01)。结论:赤桉蜂蜜具有雌激素样作用,可能通过改善PMS相关的激素水平而改善Wistar大鼠的PMS临床症状。

D-对羟基苯甘氨酸生产新工艺研究

为了开发一种成本更低、安全可控、环境友好的D-对羟基苯甘氨酸生产工艺,提出了一种以水为溶剂,质量分数为75%的磷酸为拆分剂,水杨醛为消旋催化剂的新方法对DL-对羟基苯甘氨酸进行拆分。考察发现当n(75%磷酸)∶n(DL-对羟基苯甘氨酸)=1.1时拆分效果最好,当n(水杨醛)∶n(L-对羟基苯甘氨酸)=0.20且消旋时间为5 h时最适宜,当反应液pH=6.0时产品收率及质量最佳。该工艺制备的产品质量分数为99.6%,比旋光度为-158.9°,酸吸光值为0.009,碱吸光值为0.010,符合工业化生产要求。

以氨基磺酸为磺化剂制备樟脑磺酸的新工艺研究

为开发一种成本更低、收率更高、环境友好的樟脑磺酸制备工艺,尝试了大量磺化方法,最终发现合成樟脑粉在正庚烷溶剂中以氨基磺酸为磺化剂,在100℃~105℃、0.10 MPa的条件下的磺化效果最佳,收率为90.33%,含量为99.92%,熔点:201.2℃~201.5℃,硫酸盐含量≤0.20%,铁离子含量≤10 mg/kg,水分含量为0.25%。该工艺设备腐蚀性小,危险废物产生量少,符合工业化生产要求。

不对称催化胺化法制备CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮含氟手性片段的合成技术初探

偏头痛发作时常常令患者痛不欲生,作为降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂的瑞美吉泮能够在2 h内迅速有效地缓解偏头痛相关症状。(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇是瑞美吉泮的关键含氟手性片段,其合成报道较少。为开发其适用于工业化生产的合成技术,以(6S,9R)-6-(2,3-二氟苯基)-9-羟基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷[b]吡啶-5-酮为起始原料、左旋樟脑磺酸铵为普通氨源、氢气为还原剂,在AlⅢ/EDTA络合催化剂的作用下于水相中可发生不对称催化胺化反应,得到(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇的左旋樟脑磺酸复盐,复盐经20%氨水氨解即得(5S,6S,9R)-5-氨基-6-(2,3-二氟苯基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇和左旋樟脑磺酸铵水溶液。最佳反应条件:反应温度为95℃,反应压力为0.8 MPa,投料比例为n(底物酮):n(普通氨源)=1:1.14,催化剂添加量为底物酮的5%(重量比),溶剂水的用量为底物酮的4.3倍(重量比)。

肺癌特效药艾维替尼的合成工艺研究

中国是癌症大国,而肺癌位居癌症之首。为开发一套工业化可行、生产成本低的肺癌特效药艾维替尼的合成工艺,以2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为起始原料,经乙酰化、醚化、Buchwald-Hartwig交叉偶联、硝基还原、脱保护等工序制得液相归一法含量为99.12%的艾维替尼,工艺简单,总收率为80.59%。该合成工艺的突出亮点是使用的溶剂种类少、操作弹性大、工序产品纯化方式简单、原料来源广泛,可为规模化生产提供一定的借鉴。

富马酸沃诺拉赞关键中间体的中试研究

富马酸沃诺拉赞是一种治疗胃酸相关性疾病的新型钾离子竞争性酸阻滞剂,5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛是其制备过程中的关键中间体。目的:开发一套反应步骤少、收率高、安全环保可控的中间体中试工艺。方法:以吡咯-3-甲醛为起始原料,在无水三氯化铝催化下与邻二氟苯进行傅克烷基化反应。结果:当无水三氯化铝用量为0.04 eq,滴加温度为0℃~5℃,保温温度为15℃~20℃,反应时间为12 h时反应效果最佳,产品外观为类白色,熔点为126.6℃~127.5℃,摩尔收率为62.75%。结论:中试过程产生的废物较少,无突出安全环保隐患,可为规模化量产提供一定的借鉴。

以富马酸为原料制备富马腈的新工艺研究

为开发一种工业化可行、操作简便、职业危害性小的富马腈生产工艺,本文独辟蹊径,以富马酸为起始原料,经酰胺化、脱水、蒸馏、打浆工序可稳定制得气相含量高于99.90%的目标产物。当n(20%氨水):n(富马酸)=2.05:1,反应温度为120℃,反应压力为0.30 MPa时,酰胺化效果最好;用1.09 eq氯化亚砜分两阶段对富马酸酰胺进行脱水时,脱水效率最高;脱水后的料液加入少量对苯二酚作为阻聚剂,先回收溶剂二甲苯,再继续蒸馏获得富马腈粗品;最后富马腈粗品用正庚烷于70℃~80℃打浆2 h,可得到气相含量为99.92%,熔点为95.3℃~95.4℃,核磁氢谱特征峰正确的富马腈成品,总收率为93.2%。

二苯基硅烷用于D-对羟基苯甘氨酸甲酯制备的新技术

为开发一种对设备腐蚀性小、生产成本低、产能大的D-对羟基苯甘氨酸甲酯生产新技术,尝试用二苯基硅烷作用于D-对羟基苯甘氨酸的甲酯化进程,效果较好。当V(无水甲醇):m(D-对羟基苯甘氨酸)=8.97 mL/g,反应温度为70℃,n(二苯基硅烷):n(D-对羟基苯甘氨酸)=1,反应时间为8 h时,实验结果最佳。目标产物摩尔收率为80.97%,外观为白色颗粒状晶状固体,含量(HPLC归一法)为99.16%,比旋光度为-150.23°,水分为0.21%,吸光度为0.013 AU,D-对羟基苯甘氨酸残留(HPLC归一法)为0.23%。

Kopyrrol和Kopexil及其组合物对雄激素型脱发小鼠模型的影响

通过在小鼠背部涂抹睾酮,制备小鼠雄激素脱发模型,观察小鼠表观指标、血清5α-还原酶、雄激素受体和二氢睾酮水平及毛囊病理观察来综合评价吡咯烷基二氨基嘧啶氧化物(Kopyrrol)和二氨基嘧啶氧化物(Kopexil)及其组合物的防脱发效果。结果:体内效果评估表明,Kopyrrol和Kopexil及其组合物可显著促进小鼠的毛发生长速度,降低小鼠血清5α还原酶、雄激素受体及二氢睾酮水平,显著改善小鼠背部皮肤毛囊病理变化,且存在量效关系。结论:Kopyrrol和Kopexil及其组合物具有较好的防脱发效果。

赤桉蜂蜜对小鼠酒精性肝损伤的保护作用

目的:探究赤桉蜂蜜(Jarrah Honey,JH)对小鼠酒精性肝损伤的保护作用。方法:将50只小鼠随机分为5组:空白对照组、模型组、阳性对照组(普通蜂蜜15 g/kg)以及JH低、高剂量组(5 g/kg、15 g/kg)。各组连续灌胃15 d,在第16~18 d,于末次给药1 h后,除对照组给予生理盐水外,其他组均给予15 mL/kg白酒,建立急性肝损伤模型。通过计算小鼠的肝脏指数,检测小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)活性、肝脏抗氧化酶含量、炎症因子以及肝脏病理观察,综合评价JH对急性酒精性肝损伤的保护作用。结果:与空白对照组相比,模型组小鼠肝脏指数显著提高,血清中ALT、AST活性上升,肝脏抗氧化能力降低,出现炎症反应,肝脏细胞变性,表示模型建立成功;与模型组相比,JH低、高剂量组小鼠肝脏指数明显降低,血清中ALT、AST活性降低,肝脏中抗氧化酶过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平升高,炎症反应改善,肝脏组织破坏程度减轻。结论:JH对酒精性肝损伤具有一定的保护作用,且存在量效关系,当使用量为15 g/kg时,可以有效降低酒精对肝脏的伤害程度。