非诺贝特对DDC诱导的原发性硬化性胆管炎模型小鼠的预防作用及机制

目的研究非诺贝特对3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢-2,4,6-三甲基吡啶(DDC)诱导的原发性硬化性胆管炎(PSC)的预防作用及机制。方法将健康雌性野生型和过氧化物酶体增殖物激活受体α(Pparα)基因敲除型小鼠随机各分为4组,分别为正常对照组、PSC模型组、非诺贝特对照组和非诺贝特预防组。非诺贝特对照组和预防组连续10 d每天2次ig给予非诺贝特25 mg·kg^(-1),PSC模型组给予玉米油;给药第4～10天,PSC模型组和非诺贝特预防组连续食饲含0.1%DDC的饲料诱导PSC,正常对照组和非诺贝特对照组正常饲养。采用生化法测定小鼠血清谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBIL)和直接胆红素(DBIL)水平;HE染色观察肝组织病理改变;RT-qPCR检测肝组织胆固醇7α-羟化酶(Cyp7α1)、固醇12α羟化酶(Cyp8b1)、有机阴离子转运多肽1(Oatp1)、钠离子-牛磺胆酸协同转运多肽(Ntcp)、多药耐药蛋白1α(Mdr1α)、Mdr2、Mrp4、有机溶质转运体β(Ostβ)、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-2、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α(Tnf-α)、细胞因子信号抑制物(Socs3)、c-Fos、c-Jun、Bcl-2、Bax和Bcl-xl m RNA表达水平。结果与正常对照组相比,野生型和基因敲除型小鼠的PSC模型组GOT,GPT,TBA和ALP均显著升高(P<0.01),肝组织胆管周围发生炎症并有胆淤,表明在2种基因型小鼠中,DDC均成功地诱导了PSC;且RT-q PCR检测结果表明,PSC模型组Cyp8b1和Ntcp mRNA表达显著降低(P<0.05,P<0.01),Mdr1α,Ostβ,IL-1β和Socs3 mRNA表达升高(P<0.05,P<0.01)。与PSC模型组相比,在野生型小鼠中,非诺贝特预防组肝组织Cyp8b1和Ntcp m RNA表达显著升高(P<0.05),Mdr1α,Mdr2,Ostβ,IL-1β,IL-2,IL-6,IL-10,Socs3,c-Fos,c-Jun,Bcl-2和Bax mRNA表达显著降低(P<0.05,P<0.01);而在基因敲除型小鼠中,非诺贝特预防组肝组织未见明显病理损伤,炎症和胆汁酸代谢相关基因mRNA表达水平均未见改善。在2种基因型小鼠中,非诺贝特对照组上述各指标与正常对照组均无明显差异。结论非诺贝特可通过调节胆汁酸代谢和抑制炎症反应预防DDC诱导的小鼠PSC,且该作用依赖于PPARα介导。

贝特类抗高血脂药物药理活性研究新进展

贝特类药物是典型的过氧化物酶增殖体激活受体α(peroxisome proliferator-activated receptorα,PPARα)的激动剂,其主要作用是增加甘油三酯分解代谢,临床用于治疗高血脂症及抗动脉粥样硬化。近年研究发现,贝特类药除直接调节脂质代谢外,还可通过抗炎和改善内皮功能发挥抗动脉粥样硬化的作用,同时参与血糖、血压及胆汁酸稳态调控,及细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)和葡萄糖醛酸基转移酶(UDPglucuronosyltrans-ferase,UGT)有关的外源代谢调控。本文旨在查阅近几年国内外相关文献,总结贝特类药物的药理活性研究新进展,为代谢性疾病中使用贝特类药物提供理论依据。

非诺贝特对DDC诱导小鼠原发性硬化性胆管炎的治疗作用与机制

目的:探讨非诺贝特对3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢-2,4,6-三甲基吡啶(DDC)诱导小鼠原发性硬化性胆管炎(PSC)的治疗作用与机制。方法:20只129/Sv小鼠随机分为正常组、模型组、治疗组、非诺贝特组,每组5只。正常组和非诺贝特组小鼠常规饮食,模型组和治疗组小鼠给予0.1%DDC饲料食饲,治疗组小鼠造模成功后给予非诺贝特25mg/kg剂量灌胃,2次/d进行治疗。HE染色观察肝组织病理改变,生物化学检测血清胆汁淤积和肝细胞损伤指标ALP、TBA、ALT、AST;qPCR检测肝组织胆汁酸合成、转运基因及炎症基因表达。结果:模型组小鼠造模成功时肝组织炎细胞浸润,胆汁淤积严重,胆管增生;血清生化、胆汁酸排泄基因、炎症基因转录水平明显升高(P<0.05或P<0.01);与模型组相比,非诺贝特给药后能逆转上述改变(P<0.05或P<0.01)。结论:非诺贝特对DDC诱导的小鼠PSC有良好的治疗作用,在非诺贝特干预下,DDC诱导的PSC小鼠胆汁酸代谢呈代偿性调控,炎症反应被明显抑制。

核受体PPARα在小鼠代谢综合征发生发展中的作用与机制研究

目的探究过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptorα, PPARα)在高脂饲料诱导小鼠代谢综合征(metabolic syndrome, MS)发生发展过程中的作用与机制。方法选用129/Sv雄性健康的野生型(WT)和Ppara敲除型(KO)小鼠各10只,各自分为对照组和实验组。对照组小鼠食饲普通饲料(WT-Con/KO-Con),实验组小鼠食饲40%脂肪供能饲料(High-fat diet,HFD)(WT-HFD/KO-HFD),连续干预3月。实验结束前3 d对各组小鼠进行口服葡萄糖耐量试验;所有小鼠收集血清后处死,取附睾脂肪组织。检测血清中TC和TG的含量,分析脂肪组织的病理学变化以及炎症基因表达。结果 KO-HFD组小鼠体质量增加明显,且发生糖耐量损害,其血清TC和TG显著高于KO-Con组;且脂肪细胞体积明显大于KO-Con组,炎症基因mRNA的表达明显增加,且STAT3通路被激活;在WT两组小鼠中各指标均无明显差别。结论小鼠PPARα可对抗HFD诱导MS的发生与发展,该作用与STAT3炎症通路密切相关。[营养学报,2019,41(1):89-94]