多重药理学:药物发现的新机遇

近年来,越来越多的证据表明,药物分子通常与多个靶点相互作用,将研究这种现象的学科称作多重药理学,这将会改变传统的药物发现和设计策略,开辟设计更有效药物的新途径。具有多重药理学作用的药物能够同时作用于疾病中的多个治疗靶点,如果对各靶点产生协同作用,使其总效应大于各单效应之和,就能达到最佳的治疗效果。本文简要介绍了多重药理学的概念、药物设计方法以及未来应用前景。

人参皂苷Rb_(1)治疗性给药的抗癫痫作用及机制研究

目的探讨人参皂苷Rb_(1)治疗性给药的抗癫痫作用及其作用机制。方法采用戊四唑(PTZ)点燃的方法建立小鼠癫痫模型。将造模成功的小鼠随机分为PTZ组、丙戊酸钠(VPA)组和人参皂苷Rb_(1)低(10 mg·kg^(-1))、中(20 mg·kg^(-1))、高(40 mg·kg^(-1))剂量组。各给药组分别腹腔注射相应药物30 d,每日1次。通过观察给药后不同时间点癫痫发作级别和发作潜伏期,评估小鼠癫痫发作的严重程度和治疗性给药的恢复情况。采用生化法检测各组小鼠大脑皮层和海马中谷氨酸(Glu)含量和谷氨酰胺合成酶(GS)活性;Fluoro-Jade B(FJB)染色观察海马CA1区的神经细胞损伤情况;逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法检测小鼠大脑皮层和海马中谷氨酸转运体1(GLT-1)和GS mRNA表达;Western Blot法检测小鼠大脑皮层和海马GLT-1和GS蛋白表达。结果治疗性给药30 d后,与PTZ组相比,人参皂苷Rb_(1)低、中、高剂量组和VPA组小鼠癫痫发作级别降低,发作潜伏期延长,大脑皮层和海马中Glu含量降低,GS活性升高,GLT-1、GS mRNA表达和蛋白表达增加,海马CA1区FJB阳性细胞数量减少(P<0.05,P<0.01)。结论人参皂苷Rb_(1)治疗性给药能有效缓解癫痫小鼠的发作严重程度,改善神经细胞损伤,发挥抗癫痫作用,其机制可能与上调谷氨酸-谷氨酰胺(Glu-Gln)循环上的关键环节GLT-1和GS的表达,调节Glu代谢有关。

星形胶质细胞调控的谷氨酸代谢与癫痫的关系探讨

癫痫(Epilepsy)是一种常见的慢性神经系统疾病,长期反复发作会逐渐损害患者的认知功能并且导致多种共患疾病。癫痫发病机制复杂,其中谷氨酸代谢异常与癫痫发病关系密切。谷氨酸-谷氨酰胺循环是调节谷氨酸代谢的主要途径,谷氨酸转运体和星形胶质细胞在其中发挥重要作用。因此,本文主要探讨星形胶质细胞及谷氨酸转运体对癫痫的影响。

社会互动对神经系统疾病的影响:回顾介导社会效应的主要途径及神经激素基础

目前临床上针对神经系统疾病的治疗以药物为主,但伴随神经损伤后患者出现行为障碍的问题仍然未能得到有效解决。近年来,人们越来越意识到社会因素对人的身心健康至关重要,并提出社会互动(social interaction)可能发展成为一类新颖的康复策略以促进神经功能恢复。因此,本综述主要回顾社会因素对神经系统疾病(脑卒中、阿尔茨海默病)的影响,进一步证明社会互动可作为非药物干预候选者。另外,从社会互动的角度讨论其发挥积极效应的途径、神经激素基础及影响因素。

人参皂苷Rb1经鼻给药对戊四唑慢性点燃小鼠的抗癫痫作用

目的:观察人参皂苷Rb_(1)经鼻给药的抗癫痫作用并对作用机制进行初探研究。方法:采用小鼠戊四唑(PTZ)腹腔注射构建慢性癫痫模型,造模成功后(21 d)将癫痫小鼠随机分为PTZ组、丙戊酸钠(VPA)组、人参皂苷Rb_(1)低、高剂量组(20、40 mg·kg^(-1))。各组小鼠分别经鼻给予相应药物30 d,每日2次,空白组经鼻给予等体积生理盐水。给药期间记录小鼠体质量变化、癫痫发作潜伏期、癫痫发作级别,远程无线记录动物脑电图(EEG)变化。采用神经元特异核蛋白(NeuN)观察大脑皮层及海马神经元损伤,采用离子钙结合衔接分子-1(IBA-1)、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)分别观察小胶质细胞激活、星形胶质细胞活化现象。用谷氨酸(Glu)转运体-1(GLT-1)、谷氨酰胺合成酶(GS)观察Glu调节关键分子变化。结果:与空白组比较,PTZ明显抑制小鼠体质量增加(P<0.05,P<0.01),显著缩短癫痫发作潜伏期(P<0.01),显著升高癫痫发作最高级别(P<0.01),癫痫样脑电波增加。与PTZ组比较,人参皂苷Rb_(1)低、高剂量组小鼠体质量增加(P<0.05,P<0.01),癫痫发作潜伏期延长(P<0.05,P<0.01),癫痫发作级别降低(P<0.05,P<0.01),癫痫样脑电波减少。免疫荧光(IF)结果显示,人参皂苷Rb_(1)治疗显著改善PTZ引起的小鼠大脑皮层运动感觉区及海马CA1区神经元损伤(P<0.05,P<0.01),并明显抑制小胶质细胞激活(P<0.05,P<0.01)、星形胶质细胞活化。进一步研究发现,人参皂苷Rb_(1)治疗显著改善癫痫小鼠大脑星形胶质细胞GLT-1(P<0.01)和GS表达(P<0.01)。结论:人参皂苷Rb_(1)经鼻给药能显著改善PTZ引起的小鼠癫痫症状,对癫痫小鼠大脑神经元损伤具有明确保护作用,并能显著抑制癫痫小鼠大脑小胶质细胞激活和星形胶质细胞活化,其抗癫痫作用可能与调节星形胶质细胞Glu代谢关键分子GLT-1和GS有关。