破译高原生命“密码”——访2021年度青海省科学技术重大贡献奖获得者格日力教授

“非常荣幸获得青海省科学技术重大贡献奖,感谢省委、省政府授予我本省科技界的最高荣誉,感谢省科技厅多年来对高原医学科研活动的高度重视和大力支持,感谢相关部门及研究团队的长期帮助与厚爱,奖项虽然颁发给我个人,但也是全省从事高原医学研究的科研人员的荣耀。相信在全省实施创新驱动发展战略和‘六个现代化新青海’建设进程中,高原医学必将为全省人民健康福祉做出新的更大的贡献!”

高原红细胞增多症患者红细胞二磷酸甘油酸和氧亲和力变化的探讨

在海拔４３００ｍ地区，对１８名移居汉族、２４名世居藏族和２１名高原红细胞增多症（ＨＡＰＣ）患者测定了２，３—二磷酸甘油酸（２，３—ＤＰＧ）和肺通气功能，并进行了血气分析。结果显示：ＨＡＰＣ患者的全血和红细胞内２，３—ＤＰ６浓度均显著高于健康组，但世居、移居健康组之间无明显差异。ＨＡＰＣ组的红细胞２，３—ＤＰＧ和Ｐｄｏ＿２呈显著负相关（ｒ＝—０．７７１，Ｐ＜０．０１），而在健康组无显著相关（ｒ＝—０．２６，Ｐ＞０．０５）。ＨＡＰＣ组与健康组相比，ｐＨ、Ｐａｏ＿２和Ｓａｏ＿２降低，Ｐａｃｏ＿２和肺泡动脉氧分压差增高。ＨＡＰＣ病人Ｐ＿（５０）为３．７５±０．６６ｋＰａ，健康组为３．４０±０．１２ｋＰａ（Ｐ＜０．０５），Ｐ＿（５０）与２，３－ＤＰＧ呈正相关（ｒ＝０．５９２，Ｐ＜０．０５）。ＨＡＰＣ组最大呼气中段流量和５０％肺活量最大呼气量明显低于健康组（Ｐ＜０．０１）。本研究提示：①ＨＡＰＣ患者的低氧血症可能与血中２，３－ＤＰＧ浓度过高有关；②轻度肺功能异常亦可促使红细胞进一步增多。

西宁、沱沱河两地人肺CO弥散能力的测定

肺弥散量测定是衡量肺内气体交换效率的一种敏感而可靠的方法。高原人的肺弥散功能有否改变,看法并不完全一致,而它对防止高山病的发生以及高原适应机制的研究具有一定的科学价值。本文对31名从海拔2 260m的西宁市快速进入海拔4700m的沱沱河地区的健康人进行了肺一氧化碳弥散量(DLco)自身对照,并分析了肺CO弥散能力与急性高山病之间的关系。

三味檀香散对异丙肾上腺素所致心肌缺血大鼠血流动力学的影响

目的研究三味檀香散对异丙肾上腺素(Iso)致心肌缺血大鼠心电图和血流动力学的影响。方法采用ip Iso诱导大鼠致急性心肌缺血的动物模型。实验大鼠随机分为Iso模型组、阳性对照组和三味檀香散大、小剂量组,测定各组大鼠心电图ST段变化、血流动力学指标平均动脉压(MBP)、左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末压(LVEDP)、左心室等容期压力最大变化速率(±dp/dtmax)和心率(HR)。结果大、小剂量的三味檀香散组大鼠心电图ST段移位和HR明显低于模型组(P<0.01),血流动力学指标±dp/dtmax、LVSP-、LVEDP明显高于模型组(P<0.05或P<0.01),但对大鼠MBP无影响。结论藏药三味檀香散对Iso致心肌缺血大鼠的心脏舒缩功能有一定的保护作用。

藏药佐太对秦艽中龙胆苦苷药物动力学的影响

目的探讨藏药佐太对秦艽中龙胆苦苷在家兔体内的药动学特征的影响。方法对照组家兔给予龙胆苦苷提取液、实验组家兔给予龙胆苦苷和佐太的混合溶液后,采用RP-HPLC法测定给药后其血浆中的龙胆苦苷,DAS2.0软件计算各组家兔血浆中龙胆苦苷的药动学参数。结果对照组、实验组的家兔血浆中主要药物代谢动力学参数T1/2分别为1.66±0.32、1.74±0.39h,AUC0-t分别为99.84±28.36、86.35±4.53μg·h·ml-1,Cl分别为0.46±0.13、0.50±0.09L·h-1·kg-1,Vd分别为1.10±0.39、1.24±0.25L·kg-1,MRT分别为2.88±0.16、2.83±0.13h。两组的主要药动学参数无显著性差异。结论单次给予佐太对家兔龙胆苦苷的药动学特征无影响。

藏药三味檀香散对麻醉大鼠心肌缺血/复灌损伤血流动力学的影响

目的研究藏药三味檀香散对大鼠心肌缺血/复灌后心电图和血流动力学的影响。方法采用手术诱导大鼠造成心肌缺血/复灌的动物模型,大鼠随机均分为伪手术组、缺血复灌模型组、阳性对照组、三味檀香散高、低剂量组,测定各组大鼠心电图ST段的变化和平均动脉压(MBP)、左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末压(LVEDP)、左心室等容期压力最大变化速率(±DP/DTm ax)和心率(HR)。结果高、低剂量组大鼠心电图ST段移位明显低于模型组(P<0.05或P<0.01),血流动力学指标(HR、MBP、±DP/DTm ax、LVSP、LVEDP)明显高于模型组(P<0.05或P<0.01)。结论藏药三味檀香散对缺血/复灌损伤大鼠的心脏舒缩功能有一定的保护作用。

从高原医学的突破性发展看自主创新能力建设的重要性

我国医学领域不多的、青海仅有的、以我们为主制定的首项国际慢性高原病诊断标准，在第六届国际高原医学大会上得到一致通过，这项以“青海标准”命名的国际标准，解决了近半个世纪悬而未决的有关慢性高原病诊断标准问题，一下子把青海高原医学研究工作推向了国际舞台，让悄无声息的我省高原医学研究工作声名鹊起，受到国际医学界的广泛关注，包括美国哈佛大学、法国巴黎大学等国际著名学府的科技工作者均主动提出合作事宜，这对于一个经济社会发展相对滞后地区的科技工作来说无疑具有“突破性”。这项曾由美日等国多次提出但均未获通过的“标准”之所以被我们圆满解决，其根本在于以人才战略、专利战略、标准战略为核心的自主创新型研究显示了巨大的内在活力，体现了自主创新的巨大威力。自主创新就是从增强国家创新能力出发，加强原始创新、集成创新和引进消化吸收再创新。

藏羚羊骨骼肌肌红蛋白含量及乳酸脱氢酶、苹果酸脱氢酶活力的研究

目的:探讨藏羚羊骨骼肌对低氧环境的适应机制。方法:以生活在同海拔高度(4 300 m)的藏绵羊和低海拔绵羊(1 800 m)为对照,用分光光度法测定三种动物骨骼肌中肌红蛋白(Mb)含量、乳酸(LA)含量,酶活力法测定三种动物骨骼肌中乳酸脱氢酶(LDH)和苹果酸脱氢酶(MDH)活力。结果:藏羚羊骨骼肌中Mb含量明显高于藏绵羊和低海拔绵羊(P<0.05),而藏绵羊和低海拔绵羊间无明显差异。LA含量和LDH活力明显低于藏绵羊和低海拔绵羊(P<0.05),而MDH活力及MDH/LDH比值显著高于藏绵羊和低海拔绵羊(P<0.05),藏绵羊和低海拔绵羊间无明显差异。结论:藏羚羊可能通过增加骨骼肌中Mb的含量,提高其在低氧环境获取氧的能力,且藏羚羊骨骼肌组织中有氧代谢比例高,这可能与肌肉中Mb含量较高有关,推测藏羚羊较高的Mb含量可能是其适应高原缺氧条件的分子基础之一。

缺氧应激对人肝癌细胞黏附、侵袭和迁移能力的影响

目的探讨缺氧应激对人肝癌细胞HepG2黏附、侵袭和迁移能力的影响。方法缺氧(5%O2、5%CO2、90%N2)和常氧培养HepG2细胞。细胞-基质黏附实验测定常氧组和缺氧4、12、24h组HepG2细胞黏附能力;细胞侵袭和迁移实验测定缺氧和常氧24 h组HepG2细胞侵袭和迁移能力;逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)测定常氧组和缺氧4、12、24 h组HepG2细胞缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor,HIF)-1α mRNA的表达量。结果随着缺氧时间的延长HepG2细胞的黏附能力明显增强(P<0.01),缺氧24 h组HepG2细胞侵袭和迁移能力明显高于常氧组(P<0.01)。常氧下HepG2细胞不表达HIF-1α mRNA,缺氧4 h时HIF-1α mRNA表达量最高,随后下降(P<0.01),但仍高于常氧组。结论缺氧应激上调HepG2细胞HIF-1α mRNA的表达,促进HepG2细胞黏附、侵袭和迁移。

三味檀香活性部位群对麻醉犬血流动力学的影响

目的观察藏药三味檀香活性部位群对麻醉犬血流动力学的影响。方法采用麻醉犬在体心脏试验法,观察三味檀香活性部位群对犬血流动力学各项参数的影响。结果三味檀香活性部位群对麻醉犬心率(HR)、平均动脉压(MAP)没有影响,能降低左室收缩压(LVSP)、左心室等容收缩期压力变化最大速率(dp/dtm ax)、总外周阻力(TPVR),能增加左室舒张末压(LVEDP)、左心室等容舒张期压力变化最大速率(-dp/dtm ax),能显著增加心输出量(CO)、冠脉流量(CBF)。结论三味檀香活性部位群能部分改善麻醉犬血流动力学。

高原地区老年人生活自理能力调查分析

2000年全国老年人抽样调查显示，至少有一项生活自理活动有困难或能力丧失的比例，城市和农村分别是24．3％和32．15％。本研究拟了解高原地区老年人生活自理能力现状及影响因素。

高原红细胞增多对最大摄氧量和运动能力的影响

在海拔３４１７米地区对１２名高原红细胞增多者（ＨＡＰＣ）的心功能、无氧阈值（ＡＴ）、最大摄氧量（Ｖ·Ｏ２ｍａｘ）、最大运动负荷和最大心排出量（ＣＯｍａｘ）进行了测定，并与２７名健康人进行了对照研究（两组的年龄、身高、体重基本相同）。结果显示：红细胞压积（Ｈｃｔ）与每搏量（ＳＶ）呈显著负相关，ＨＡＰＣ的ＡＴ提早出现，Ｖ·Ｏ２ｍａｘ、ＣＯｍａｘ和最大运动负荷量都明显低于对照组，同时ＳａＯ２明显下降。提示：ＨＡＰＣ的运动能力下降和Ｖ·Ｏ２ｍａｘ降低是由于红细胞过多造成ＣＯ下降和通气／血流比率失调，使机体运氧能力下降和氧的传送系统受限引起的。

非酒精性脂肪性肝病进程中低氧的作用及其机制研究进展

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是全国范围内普遍发病的慢性非传染性肝脏疾病,也是肝硬化肝癌的前期阶段,严重威胁着人类健康。高原低氧条件下机体各器官系统受到不同程度影响,而肝脏组织缺氧程度进一步加重,呈现出高原地区NAFLD的患病率显著高于平原地区。目前NAFLD发病机制观点不一,而且高原低氧促进NAFLD进展机制尚不明确。本文从高原低氧对肝实质细胞和间充质细胞的影响角度入手,整合、梳理相关研究报道,并探索高原低氧在NAFLD慢性病进展中发生、发展的可能机制,为NAFLD的预防、诊治提供新思路。

人血浆中磺胺甲噁唑和代谢产物的HPLC法测定及其药代动力学研究(英文)

目的建立人血浆中磺胺甲噁唑及其代谢产物的RP-HPLC测定法,研究磺胺甲噁唑及其代谢产物N4-乙酰磺胺甲噁唑的药代动力学特征。方法血样经高氯酸预处理后,进行HPLC分析,色谱柱为Lichrospher C18(5μm,250 mm×4.6 mm),流动相为乙腈-水-冰乙酸-三乙胺(38:62:0.4:0.3,v/v),流速为1.0 ml/min,检测波长为240 nm。结果磺胺甲噁唑和N4-乙酰磺胺甲噁唑分别在1～160μg/ml和0.5～20μg/ml的范围内浓度与峰面积线性关系良好,定量限分别为1μg/ml和0.5μg/ml,日内精密度分别为0.91%～6.83%和1.80%～7.66%,日间精密度分别为2.12%～6.09%和4.16%～8.15%,回收率分别为95.9%～106.0%和98.8%～110.3%。结论建立的人血浆中磺胺甲噁唑及其代谢产物的RP-HPLC分析方法灵敏、准确、简便,适合于磺胺甲噁唑及其代谢产物N4-乙酰磺胺甲噁唑的药代动力学研究。

高住低练对世居高原运动员运动能力的影响

对世居高原的20名运动员(实验组、对照组各为男6名、女4名)进行了高住低练法的研究。其方法为:实验组(6男、4女)夜间睡在模拟4 000m低压舱(10:00pm-6:00 am;8小时),白天在原居住的高度进行强度训练(共4周),对照组(6男、4女)睡练均在2 260m,并执行相同的训练计划。结果显示,世居高原运动员对间歇性暴露于4 000m高原有较好的适应性,但未能达到刺激肾脏释放EPO和通气量增大的低氧效应;虽然实验组VO2m ax、3 000m比赛成绩自身前后比较有所提高(P<0.05),但与对照组相比无明显的差异(P>0.05)。

高原青少年最大有氧能力的研究

采用自行车递增负荷运动试验,对青海西宁地区(海拔2260m)86名13～16岁男女中学生的最大摄氧量,无氧阈以及血氧饱和度等指标进行了测定。结果表明,高原青少年的最大摄氧量较低,而无氧阈则较高。血氧饱和度随负荷增加逐渐降低,在接近极限负荷时迅速下降,提示高原低氧是限制最大运动能力的主要因素。无氧阈较高说明高原青少年组织细胞利用氧的能力提高,这是对高原低氧环境长期适应的结果。

缺氧在骨质疏松与骨稳态中作用的研究进展

骨骼对于支持肌肉和保护重要器官至关重要,也是钙和磷的储存池。骨骼是人体代谢最活跃的组织之一,其不断更新以适应健康所需。为了维持正常的骨骼相关细胞的生理功能,需要足够的氧气,因为有证据表明缺氧可能影响骨骼健康。低氧与骨质疏松形成之间的关系一直是近年热点研究话题。低氧在骨组织各细胞增殖、分化、凋亡及保持稳定等多方面扮演重要角色,深度参与骨重塑过程。本文在现有的相关文献报告基础上,对低氧与骨稳态、骨质疏松症的关系进行综述,以期对骨质疏松的防治提供参考。

铁稳态在高原低氧性肺动脉高压中的研究进展

高原低氧性肺动脉高压是机体暴露高原极端环境时发生的复杂的病理生理及临床综合征,也是低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension)中的重要类型之一,严重者可引起右心衰竭甚至过早死亡,因此是危害高原居民及急进高原者健康的主要疾病之一。包括高原低氧性肺动脉高压在内的低氧性肺动脉高压确切发病机制仍未完全明确,目前尚缺乏用于干预、治疗低氧性肺动脉高压的有效药物。近年来研究显示,各类型的肺动脉高压患者中普遍存在铁缺乏现象,且铁一方面通过调控低氧诱导因子的活性,影响其靶基因表达;另一方面参与线粒体铁硫簇的生物合成,影响细胞活性氧生成,从而调控低氧性肺动脉高压的发生和进展。更有趣的是,铁和低氧之间存在重要的分子对话机制。因此,铁稳态(iron homeostasis)可能参与和调节低氧性肺动脉高压的发生发展,同时调控铁代谢也有可能成为干预低氧性肺动脉高压的潜在靶点。故本文就铁稳态、铁代谢紊乱与低氧性肺动脉高压,以及干预铁代谢调控低氧性肺动脉高压的可能机制予以简要综述,以期为低氧性肺动脉高压的预防及临床治疗提供新的思路。

间充质干细胞外泌体对肺动脉高压治疗作用的研究进展

肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一种以进行性肺血管收缩、肺血管重构、右心室肥厚为特征,进而导致右心衰竭的疾病。目前治疗PH的方法仍存在很多不足,需要寻找新的治疗策略。近年来,有关间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)对PH的治疗作用及机制研究相继被国内外许多学者所重视,成为PH细胞治疗的研究热点之一。其中,MSC的旁分泌机制被认为起到一个重要的治疗作用。从MSC中分离出的外泌体(exosomes,EXO)具有抑制肺血管重构的潜力,被认为是治疗PH的一种新的潜在治疗方法。本文就MSC外泌体在PH治疗中的作用及可能机制做一综述,从而为MSC的EXO治疗PH提供理论依据。

慢性低压低氧暴露对大鼠学习记忆能力及神经元凋亡水平的影响

目的研究慢性低压低氧环境暴露对大鼠学习记忆能力的影响,以及神经元形态学和凋亡水平的变化。方法选择雄性SD大鼠60只,根据不同海拔自然环境随机分为高海拔组(青海省玛多县4300 m)、中海拔组(青海省西宁市2260 m)、平原组(陕西省西安市450 m),每组20只。连续饲养8周,Morris水迷宫实验比较3组大鼠空间学习记忆能力。行为学实验结束后,制作脑切片,行苏木精-尹红染色、Nissl染色,观察神经元形态学变化特征;TUNEL染色观察凋亡神经元;电镜观察神经元超微结构;免疫荧光双标检测神经元特异核蛋白(Neun)抗体和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)表达。结果高海拔组开始训练第3、4天平均逃避潜伏期较中海拔组和平原组明显延长,穿越平台次数、穿越目标象限时间百分比比较中海拔组和平原组明显减少[(0.53±0.21)次vs(0.95±0.50)次、(1.00±0.63)次,(29.12±10.58)%vs(35.18±12.45)%、(37.74±9.13)%,P<0.05]。与中海拔组和平原组比较,高海拔组尼氏小体明显减少(P<0.05,P<0.01)。与平原组比较,中海拔组和高海拔组海马细胞凋亡率明显升高,高海拔组皮质细胞凋亡率明显升高(P<0.05,P<0.01);与中海拔组比较,高海拔组海马和皮质细胞凋亡率明显升高(P<0.01)。免疫荧光双染可见,与平原组比较,高海拔组海马和皮质Caspase-3表达明显升高,海马Neun表达明显降低(P<0.05)。结论高海拔慢性低压低氧环境暴露可导致大鼠认知功能损害。