核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者序贯联合聚乙二醇干扰素α治疗48~96周的疗效及影响因素分析

目的探究核苷(酸)类似物(NAs)经治慢性乙型肝炎(CHB)患者序贯联合聚乙二醇干扰素α(Peg-IFN-α)治疗疗效及其影响因素。方法选取2018年5月-2020年5月在解放军总医院第五医学中心治疗随访的NAs治疗1年以上、HBV DNA<20 IU/ml、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)定量<3000 IU/ml的CHB患者144例,给予序贯联合Peg-IFN-α治疗48~96周;采用意向性分析统计96周HBsAg清除率,采用Kaplan-Meier法计算96周HBsAg累积清除率,通过单因素和多因素logistic回归进行序贯联合治疗48周HBsAg清除的影响因素分析,通过单因素和多因素COX比例风险模型进行延长Peg-IFN-α疗程96周HBsAg清除的影响因素分析,采用受试者操作特征曲线评价影响因素对HBsAg清除的预测价值。计量资料组间数据比较采用Mann-Whitney U检验,计数资料组间数据比较采用χ^(2)检验。结果41例(28.47%)患者在序贯联合治疗48周时实现HBsAg清除。意向性分析96周HBsAg清除率为40.28%(58/144),Kaplan-Meier法计算96周HBsAg累积清除率为68.90%。多因素logistic回归分析显示基线HBsAg定量(OR=0.090,95%CI:0.034~0.240,P<0.001)和24周HBsAg下降幅度(OR=7.788,95%CI:3.408~17.798,P<0.001)是NAs经治CHB患者序贯联合Peg-IFN-α治疗48周实现HBsAg清除的独立预测因素。受试者操作特征曲线分析显示基线HBsAg定量[受试者操作特征曲线下面积(AUC)为0.911,95%CI:0.852~0.952]与24周HBsAg下降幅度(AUC=0.881,95%CI:0.814~0.930)均具有较好的48周HBsAg清除预测价值,但两者差异无统计学意义(Z=0.638,P=0.523)。基线HBsAg定量与24周HBsAg下降幅度联合(AUC=0.981,95%CI:0.941~0.997)预测48周HBsAg清除率的价值均高于单一的基线HBsAg定量(Z=3.017,P=0.003)或24周HBsAg下降幅度(Z=3.214,P=0.001)。多因素COX比例风险模型分析显示48周HBsAg定量(HR=0.364,95%CI:0.176~0.752,P=0.006)是延长Peg-IFN-α疗程96周HBsAg清除的独立预测因素。结论基线HBsAg定量联合24周HBsAg下降幅度可以有效预测NAs经治CHB患者序贯联合Peg-IFN-α治疗48周HBsAg清除率;延长Peg-IFN-α疗程能够提高HBsAg清除率;序贯联合治疗48周时HBsAg定量是延长Peg-IFN-α疗程96周HBsAg清除的独立预测因素。

血清RANTES早期下降可预测联合聚乙二醇干扰素α治疗核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者的HBsAg清除

目的观察核苷(酸)类似物(NAs)经治慢性乙型肝炎患者在联合聚乙二醇干扰素α治疗过程中血清RANTES的动态变化,并分析RANTES对HBsAg清除的预测作用。方法入组98例NAs治疗≥1年达到HBsAg定量<3000 IU/ml、HBV DNA<20 IU/ml的慢性乙型肝炎患者,其中26例继续NAs单药治疗,72例NAs联合聚乙二醇干扰素α治疗,观察治疗过程中RANTES变化情况,并通过受试者操作特征曲线分析RANTES早期变化预测48周HBsAg清除的作用。结果48周时,联合组有15例患者(20.83%)达到HBsAg清除,NAs组无患者达到HBsAg清除;NAs组与联合组患者血清RANTES整体水平均较基线下降;联合组中48周HBsAg清除的患者较未清除的患者血清RANTES水平下降更为显著。对联合组进一步分析发现,联合聚乙二醇干扰素α治疗后12周、24周血清RANTES水平下降的患者HBsAg清除率明显高于RANTES上升的患者(29.17%比4.17%,P=0.014;28.00%比4.55%,P=0.052),HBsAg定量下降幅度也更大[(1.49±1.26)log_(10)IU/ml比(0.73±0.81)log_(10)IU/ml,P=0.017;(1.54±1.27)log_(10)IU/ml比(0.57±0.56)log_(10)IU/ml,P=0.004]。受试者操作特征曲线分析显示,基线HBsAg定量、HBsAg和血清RANTES早期下降均可预测联合治疗48周HBsAg清除。基线HBsAg定量联合12周或24周RANTES下降相较于基线HBsAg定量联合12周或24周HBsAg定量下降幅度具有更优的预测48周HBsAg清除的作用,前者受试者操作特征曲线下面积分别为0.925、0.939,后者受试者操作特征曲线下面积分别为0.909、0.929。结论NAs经治慢性乙型肝炎患者联合聚乙二醇干扰素α治疗12或24周血清RANTES下降,可能是预测患者治疗48周HBsAg清除的关键免疫学指标之一。

程序性死亡受体-1抗体对乙型肝炎相关肝癌患者乙型肝炎病毒的影响

目的探讨程序性死亡受体(PD)-1抗体治疗对于乙型肝炎相关肝癌患者乙型肝炎病毒(HBV)的影响。方法入组2020年3月至2021年1月在解放军总医院第五医学中心感染病医学部接受PD-1抗体联合酪氨酸激酶抑制剂治疗的29例HBV慢性感染肝癌患者资料,以上患者均同时接受核苷(酸)类似物抗HBV治疗,收集患者的临床诊断资料、实验室检查结果、肿瘤应答以及不良反应发生情况开展回顾性研究,了解整体安全性及抗肿瘤治疗效果,HBV的变化情况,HBV变化与PD-1抗体抗肿瘤疗效的相关性,高病毒载量患者治疗情况,以及HBV再激活的安全性问题。采用非参数秩和检验进行统计学分析。结果患者抗肿瘤治疗效果和安全性良好,客观缓解率达到27.6%,发生的不良反应多为轻度,严重不良反应发生率低。随访12周,患者HBV DNA和HBsAg定量出现下降(P<0.05);与疾病进展的患者,疾病稳定和部分应答的患者HBV DNA和HBsAg定量下降更明显(P<0.05)。5例HBV DNA≥10^(4) IU/ml的患者治疗肿瘤应答良好,无严重不良反应发生,有1例患者出现HBV DNA和丙氨酸转氨酶轻度升高。未出现HBV再激活和相关肝损伤。结论接受联合治疗的HBV相关肝癌患者具有较好的抗肿瘤疗效和安全性。PD-1治疗对HBV有一定的影响,肿瘤应答患者相比于无应答患者,有更好的抗病毒治疗疗效。高病毒载量患者治疗安全性可控,无HBV再激活相关的安全性问题发生。

脐带间充质干细胞治疗熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性胆管炎的临床观察

目的探讨脐带间充质干细胞(UC-MSCs)输注治疗熊去氧胆酸(UDCA)应答不佳的原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者的安全性和有效性,分析影响UC-MSCs疗效应答的相关因素。方法选取解放军总医院第五医学中心2010年8月至2017年10月接受UC-MSCs输注治疗UDCA应答不佳的PBC患者29例。患者均以4周为间隔给予3次外周静脉输注细胞1.0×10^(6)个/kg。通过实验室指标、生命体征及不良事件发生情况评估UC-MSCs治疗的安全性。通过患者临床症状、肝功指标和Child-Pugh评分评估治疗的有效性。以“巴黎Ⅰ标准”作为疗效标准,评价患者UC-MSCs治疗后的疗效应答情况,比较有效患者及无效患者基线临床症状和肝脏功能差异,分析影响UC-MSCs疗效的相关因素。采用独立样本t检验分析年龄;采用Mann-Whitney U检验比较两组UDCA治疗时间、激素治疗时间、实验室数据等,采用Wilcoxon秩和检验比较组间数据;采用χ^(2)检验比较性别、临床症状和Child-Pugh分级等指标。多因素Cox回归分析对影响UC-MSCs疗效的相关因素。结果1例患者在治疗后因合并严重感染出现高热,所有患者未出现UC-MSCs相关严重不良事件。UC-MSCs输注后与基线相比,患者的血清碱性磷酸酶(ALP)[281.00(182.50,428.50)比201.00(149.50,402.00)]、γ-谷氨酰转移酶(GGT)[156.00(73.00,390.00)比84.00(43.50,312.50)]、总胆固醇(TC)[5.10(3.14,7.69)比3.94(3.00,6.01)]均下降(P<0.05)。其中,9例(31﹪)患者治疗后疗效明显,达到“巴黎Ⅰ标准”,与无效组患者基线相比,有效组患者天冬氨酸转氨酶(AST)[93.50(77.75,100.75)比53.00(46.00,78.00)]、ALP[342.00(237.25,516.00)比185.00(152.50,295.50)]、总胆红素(TBIL)[58.50(33.45,69.33)比13.10(11.25,20.25)]均下降(P<0.05)。多因素Cox回归分析显示,血清TBIL是影响UC-MSCs疗效的重要独立因素[HR为0.817(95﹪CI:0.715~0.935),P<0.05]。结论UC-MSCs输注对UDCA治疗应答不佳的PBC患者是安全可行的且耐受性良好,部分患者肝功能得到一定的改善。血清TBIL是影响UC-MSCs治疗疗效的独立重要因素,提示在疾病进展早期TBIL较低的阶段进行UC-MSCs治疗可能有效改善和减缓患者疾病进程。