抗凋亡蛋白Mcl-1小分子抑制剂研究进展

Bcl-2蛋白家族在内源性凋亡中起到关键的调控作用.髓细胞白血病因子-1(Mcl-1)作为Bcl-2家族的抗凋亡蛋白成员之一,在多种肿瘤细胞中高表达.Mcl-1蛋白的高表达不仅促进肿瘤的产生和发展,还会导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性,因此靶向于Mcl-1的小分子抑制剂是十分具有前景的抗肿瘤药物.本文对近年来国内外在Mcl-1抑制剂方面的研究进行了综述,通过对天然产物以及化学合成小分子构效关系的分析与总结,对Mcl-1抑制剂的发展进行了总结与展望.

艾沙康唑硫酸酯

艾沙康唑硫酸酯（isavuconazonium sulfate）是由日本安斯泰来（Astellas）公司研发的用于治疗成人侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病的新药,于2015年3月6日获美国FDA批准上市,商品名为Cresemba,此次批准的剂型有口服制剂和静脉注射剂[1]。艾沙康唑硫酸酯的中文化学名称：1-[3-（R）-[4-（4-氰基苯基）噻唑-2-基]-2（R）-（2，5-二氟苯基）-2-羟基丁基]-4-[1-[N-甲基-N-[3-[2-（甲氨基）乙酰氧基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰氧基]乙基]-1H-1，2，4-三唑硫酸酯（2：1）。

7-烷氧基-6-甲氧基-4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物的合成及抑制MVEC细胞增殖活性

目的设计、合成7-烷氧基-6-甲氧基-4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物,并测定其体外抗增殖活性。方法以4-羟基-3-甲氧基苯腈为原料,与不同卤代烷成醚,再经硝化、硝基还原制得4-烷氧基-2-氨基-5-甲氧基苯腈中间体;中间体与不同取代的苯胺发生重氮化-偶合反应后再经环合、Dimroth重排反应得到目标化合物。采用MTT法,以瓦他拉尼(vatalanib)为阳性对照药,测试目标化合物对大鼠脑微血管内皮细胞(MVEC)的抗增殖活性。结果与结论合成了15个新化合物,经IR、MS、1H-NMR确证结构;初步药理实验结果显示,多个目标化合物具有明显的抗MVEC增殖活性。其中7f、7i、7j、7l、7o的活性强于阳性对照,其GI50分别为15.50、22.66、17.35、16.85、14.77μmol·L-1。

4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物的合成及其抑制MVEC细胞增殖活性

目的设计合成4-取代苯胺基-1,2,3-苯并三嗪类化合物,并测定其体外抗增殖活性。方法以4-羟基-3-甲氧基苯甲腈为原料,经成醚、硝化、硝基还原制得中间体4-烷氧基-2-氨基-5-甲氧基苯甲腈,该中间体或邻氨基苯甲腈与不同取代的苯胺发生重氮化-偶合反应后再经环合、Dimroth重排反应得到目标化合物;采用MTT法,以瓦他拉尼(vatalanib)为阳性对照药,测试目标化合物对大鼠脑微血管内皮细胞(MVEC)的抗增殖活性。结果与结论合成了15个新化合物,其结构经IR、MS、1H-NMR谱确证;初步药理实验结果显示,2个目标化合物具有明显的抗MVEC增殖活性,其中,化合物7d的活性强于阳性对照,其GI50值为16.34μmol·L-1。

Ixekizumab

Ixekizumab（LY-2439821）是由美国礼来（Eli Lilly）公司研发的新一代抗炎药物,于2016年3月22日经美国食品药品监督管理局批准上市,其商品名为Taltz。Taltz为注射液（80 mg·m L-1）,用于需系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者,而不能用于对活性药物成分ixekizumab或任何辅料有超敏反应的患者[1]。Ixekizumab的化学名称为Immunoglobulin G4。