肝纤维化无创性诊断的研究进展

肝纤维化是各种慢性肝病损伤修复过程的共同后果，作为损伤的标记物之一．其在肝细胞性功能障碍和门静脉性高压的发病机制中起直接作用。同时，肝纤维化、甚至早期肝硬化具有可逆性已成为共识。因此从临床治疗角度而言．正确评估肝纤维化的程度和进展显得十分重要。本文就以肝纤维化的诊断，特别是无创性诊断的研究进展作一综述。

扶正化瘀片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的效果观察

目的观察扶正化瘀片(FZHY)联合恩替卡韦(ETV)治疗慢性乙型肝炎(CHB)肝纤维化的疗效与安全性。方法选取2011年4月—2013年1月在上海交通大学附属瑞金医院和上海中医药大学附属曙光医院2个中心,肝纤维化Ishak分期≥F3的CHB肝纤维化患者52例,分为FZHY联合ETV组(联合组,n=26)和安慰剂联合ETV组(对照组,n=26),分别治疗48周。治疗前后行两次肝穿刺活检,以两组的肝脏病理纤维化Ishak分期逆转率和肝组织学活动指数(HAI)炎症分级改善率等判断疗效,以心电图等为安全性指标。确定3个分析数据集(全分析集、符合方案集、安全数据集),计量资料两组间比较采用t检验或Wilcoxon检验;计数资料组间比较采用CMHχ^2法、χ^2检验或Fisher精确概率法。结果46例患者完成了治疗前后两次肝穿刺,其中联合组22例,对照组24例。治疗48周时,两组Ishak分期下降≥1级患者比例差异有统计学意义(81.8%vs 54.2%,χ^2=5.297,P=0.021)。联合组和对照组HAI分级改善率分别为59.1%、25.0%,差异有统计学意义(χ^2=6.822,P=0.009)。两组不良事件发生率、严重不良事件发生率,不良反应发生率、生命体征安全性分析、实验室安全性指标等比较,差异均无统计学意义(P值均>0.05)。结论在改善肝纤维化和肝脏炎症方面,FZHY联合ETV相较于单用ETV有显著优势,抗病毒联合抗纤维化治疗能够给CHB患者带来更好的肝组织学改善。FZHY联合ETV治疗CHB肝纤维化患者有良好的安全性。

113例药物性肝损害临床特征及影响因素分析

目的分析病理诊断为药物性肝损害患者的临床特征及相关影响因素,比较CIOMS/RUCAM和Maria两种评分系统在诊断中的价值。方法选择上海瑞金医院感染科2008年7月～2010年11月经皮肝活组织检查病理诊断为药物性肝损害患者113例,分析年龄、性别、BMI、血清学指标、肝脏组织学改变、患病因素、临床表现及预后,并进行量化评分。结果 113例患者中女性77例,男性36例,平均年龄(47.73±13.17)岁。中药及减肥茶是引起药物性肝损害的主要因素,占48.67%;其余依次为抗微生物药、解热镇痛抗炎药和心血管类药。主要症状为乏力、恶心和上腹不适。临床分型以肝细胞损伤型为主,占47.79%,且女性为主;其余为胆汁淤积型及混合型。停用肝损害药物及对症治疗后,44.25%的患者1个月内肝功能恢复正常。合并自身免疫性肝炎(AIH)患者的纤维化分期评分(F)较高(P=0.015)。炎症活动指数(HAI)≥9且F≥4的患者占6.19%,其中42.86%肝功能异常持续半年以上或死亡。CIOMS/RUCAM评分≥6分占77.88%,Maria评分≥10分占60.18%。结论中药和减肥药是引起药物性肝损害的主要药物,停用相关药物后预后良好;肝细胞型中,女性发生率高于男性;合并症AIH影响肝脏的纤维化水平;HAI≥9且F≥4的患者预后较差;CIOMS/RUCAM评分系统敏感性高于Maria评分。

Fibroscan在慢性乙型肝炎肝纤维化诊断中的作用及影响因素

目的探讨肝脏瞬时弹性超声成像(Fibroscan,FS)在评估慢性乙型肝炎肝纤维化中的作用及影响因素。方法选择上海瑞金医院感染科2009年1月至2011年12月慢性乙型肝炎(CHB)患者410例,运用FS检测肝脏硬度值(Stiffness值)。所有患者同期行经皮肝穿刺活组织检查,同时检测肝功能、血小板、凝血等指标。以肝活检结果为标准绘制FS工作特征曲线,计算受试者工作特征曲线下面积(AUROC),Stiffness值与Ishak评分比对,运用统计学方法进行分析。结果无肝纤维化(S0期)、轻度肝纤维化(S1～S2期)、中度肝纤维化(S3～S4期)和重度肝纤维化及肝硬化(S5期～S6期)患者Stiffness值(kPa)分别为5.45±1.44、7.01±2.42、9.23±3.00、16.87±6.77,对Stiffness值进行组间比较,差异有统计学意义(P<0.01)。Stiffness值与肝纤维化分期呈显著正相关(r=0.67812,P<0.01)。Fibroscan检测显著肝纤维化和肝硬化的AUROC分别为0.840和0.938,其中以Stiffness值8.050kPa作为显著肝纤维化的诊断界值,敏感度为60.3%,特异度为93.7%,阳性预测值为94.71%,阴性预测值为55.83%;以12.150kPa作为重度肝纤维化和肝硬化的诊断界值点,敏感度和特异度分别为75.9%和92.0%,阳性预测值和阴性预测值分别为61.11%和95.86%。逐步回归统计分析,Alb、PLT、AST、年龄、体质量对Stiffness值有影响。结论 Fibroscan评估CHB患者肝纤维化程度尤其是显著肝纤维化和肝硬化准确性高,在诊断与疗效评估中具有较好的应用价值。

肝衰竭预后危险因素及预后模型建立的研究

目的探讨影响肝衰竭预后的危险因素,并建立其预后模型。方法回顾性调查2006年6月—2008年12月我科收治的252例肝衰竭患者的临床资料。采用多因素Logistic回归分析,得出相应的独立危险因素,并建立预后模型。结果多因素Logistic回归分析显示,患者年龄、肝性脑病、上消化道出血、感染、TBIL、PT是影响肝衰竭患者预后的独立危险因素。对所得出的独立危险因素建立肝衰竭患者的预后判断模型,计算预后指数并绘制受试者工作特征曲线,其曲线下面积为0.924(95%CI0.892,0.957)。结论年龄、肝性脑病、上消化道出血、感染、TBIL、PT是影响肝衰竭患者预后的独立危险因素。本研究初步建立预后模型能够较为准确地预测肝衰竭患者的短期预后,是一个较为理想的肝衰竭预后评估系统。

乙型肝炎相关肝功能衰竭患者预后危险因素及预后模型建立

目的探讨影响乙型肝炎相关肝衰竭患者预后的危险因素并建立其预后模型。方法回顾性收集2006年6月至2008年12月在我科收治的178例乙型肝炎相关肝衰竭患者的临床资料。采用x^2和t检验和非参数检验进行单因素分析,Logistic回归进行多因素分析。结果年龄、腹水、感染、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征、甲胎蛋白、PT、WBC、TBil、dBil、Cr、BUN、血清钠在生存组与死亡组之间差异均有统计学意义(P<0.05)。Logistic多因素分析进一步显示,肝性脑病、感染、PT、TBil是影响乙型肝炎相关肝衰竭患者预后的独立危险因素。同时对所得出的独立危险因素建立该人群的预后判断模型,通过计算预后指数并绘制ROC曲线,计算其曲线下面积(AUC)为0.931(95%CI:0.893～0.970)。其评估价值优于CTP分级(0.862)、MELD评分(0.807)及MFLD-Na评分(0.774)。结论肝性脑病、感染、PT、TBil是影响乙型肝炎相关肝衰竭患者预后的独立危险因素。建立的预后模型能够较为准确地预测乙型肝炎相关肝衰竭患者的短期预后,是一个较为理想的乙型肝炎相关肝衰竭预后评估系统。

FibroScan-AST评分对具有显著活动性和纤维化的非酒精性脂肪性肝炎患者的诊断效能

目的验证FibroScan-AST(FAST)评分对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)活动性积分升高(NAS≥4)和显著纤维化(F≥2)的非酒精性脂肪性肝炎(高危NASH)患者的诊断效能,并与其他血清学模型进行比较。方法回顾性纳入2015年1月—2020年12月在上海交通大学医学院附属瑞金医院住院并经肝组织病理学证实为NAFLD/NASH患者84例,患者于肝活检前后1周内完成FibroScan检查(包括肝脏硬度值和受控衰减参数)和血清生化指标检测。多组间比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验。Spearman相关系数(r)用于分析变量之间的相关性。以肝组织病理学检查结果为“金标准”,绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线),计算曲线下面积(AUC)。根据既往研究确定的分界值,计算灵敏度、特异度、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)和分类准确性。亚组分析时,采用不同临床指标分组进而比较各模型的评估效能,用AUC(95%CI)表示。结果84例患者中有高危NASH患者43例。所有患者FAST是0.54(0.04~0.93),F0~4不同肝纤维化分期的FAST依次为0.26(0.06~0.73)、0.48(0.04~0.82)、0.61(0.13~0.75)、0.64(0.09~0.93)和0.82(0.75~0.89),差异有统计学意义(H=23.360,P<0.001)。FAST与肝纤维化分期呈正相关(r=0.491,P<0.001)。NFS、FIB-4和APRI与肝纤维化分期均呈正相关(r值分别为0.230、0.346和0.281,P值均<0.05),但较FAST相关性减弱。FAST评估高危NASH的AUC为0.725(95%CI:0.617~0.834,P<0.001)。按既往研究确定的低分界值FAST≤0.35可使21例(25%)患者以71%的NPV来排除高危NASH。按高分界值FAST≥0.67可使19例(22.6%)以74%的PPV来确诊高危NASH。NFS和FIB-4诊断高危NASH的AUC分别为0.633(95%CI:0.513~0.753)和0.686(95%CI:0.570~0.803),P值均<0.05。结论FAST可较准确评估那些伴或不伴代谢危险因素的NAFLD患者是否存在高危NASH,选择合适的分界值可使部分患者避免进行肝活检。

肝纤维化诊断标准的现今认识

肝纤维化是各种慢性肝病损伤修复过程的共同后果，其在肝细胞性功能障碍和门静脉性高压的发病机制中起着直接作用。同时，肝纤维化、甚至早期肝硬化具有可逆性已成为共识。因此，从临床治疗角度而言。正确评估肝纤维化的程度和进展显得十分重要，越来越多的临床医师更加关注肝纤维化的诊断，以帮助患者选择最佳的治疗时机。目前，肝纤维化诊断有赖于临床评估、血清学指标、影像学检查和组织病理学诊断等。

肝衰竭的诊断和治疗

肝衰竭是临床医生最具挑战性的疾病之一。迄今国际上尚无统一的命名、分类和诊断标准。肝衰竭至今尚无特效的治疗方法，目前仍强调内科综合治疗。肝移植巳成为治疗肝衰竭切实有效的手段，其它方法包括人工肝支持系统和肝细胞移植。

103例急性乙型肝炎患者临床特征及转归分析

乙型肝炎病毒（HBV）感染后可有不同的发展和结局,成人急性乙型肝炎大多呈自限性,但5%~10%可转为慢性。本研究通过动态观察急性乙型肝炎患者临床特征、血清生化学和乙型肝炎病毒学指标以及T细胞亚群水平的变化,探讨急性乙型肝炎患者的临床特征及转归机制。

肝病患者医院感染特点分析

肝病患者免疫功能低下，免疫调节机制异常．同时由于住院患者病情危重、合并基础疾病、治疗措施复杂以及侵入性操作增多。医院感染已成为肝病患者十分突出的医疗问题。为此，本研究通过随机抽取我院感染科2004年1月-2006年3月期间肝病患者住院资料。总结医院感染特点．以期提高临床医师对感染科医院感染的认识和重视．并提出应对策略。

丙氨酸氨基转移酶持续正常的慢性乙型肝炎病毒感染者的肝脏组织学改变

目的探讨ALT水平持续正常的慢性HBV感染者的肝脏组织学的炎症分级和纤维化分期，并分析肝脏组织学改变的相关因素。方法选择2003年10月2007年2月瑞金医院感染科住院经肝活组织检查的139例ALT水平持续正常的慢性HBV感染者。ALT水平持续正常定义为肝活组织检查前至少1年内连续随访3次以上，每次间隔2个月以上，血清ALT均在正常范围、且可检测到HBV的慢性HBV感染者（A组）与同期行肝活组织检查的135例未曾抗病毒治疗过的ALT异常的HBV感染者（B组）进行肝脏组织学特征比较。结果A组中66例（47．5％）患者肝组织正常，但仍有33例（23．7％）肝脏显著组织学改变，有13例（9．4％）患者已发展到肝硬化阶段。与（0～0．75）×正常值上限（ULN）ALT亚组相比，（0．76～1．00）×ULN ALT亚组存在更高比例的肝脏显著组织学改变（43．5％对比19．8％，x^2=5．930，P〈0．05）；与年龄〈40岁者相比，年龄〉40岁的A组患者发生肝脏显著组织学改变者的比例明显增高；无论病毒载量或e抗原状态都不能预测其肝脏显著组织学改变程度。结论无论病毒载量高低、e抗原状态如何，23．7％的持续ALT正常的慢性HBV感染者存在着显著肝脏组织学改变。对可检测到病毒载量的持续ALT正常的慢性HBV感染患者应考虑进行肝脏活检，特别是年龄〉40岁且ALT在（0．76～1．00）×ULN者。

干扰素治疗慢性病毒性肝炎发生甲状腺功能异常的临床特征和危险因素

目的探讨IFN治疗慢性病毒性肝炎患者发生甲状腺功能异常的临床特征，并结合生物化学、病毒学等因素分析其危险因素。方法选择2007年1月至2010年3月间采用IFN治疗的慢性乙型和丙型肝炎患者385例，在抗病毒治疗前2周内及治疗中每4～12周检测血常规、肝功能和病毒载量，并观察甲状腺功能的血清学指标和甲状腺自身抗体变化，治疗结束后继续随访48周。Logistic分析甲状腺功能异常发生的危险因素。结果IFN治疗后发生甲状腺功能异常者共32例，发生率为8．3％，其中甲状腺功能亢进及减退各占一半，依次为桥本甲状腺炎10例，Graves病和破坏性甲状腺炎各8例，非自身免疫性甲状腺功能减退6例。10例甲状腺功能异常者有明显临床症状；9例进行内分泌治疗，3例停用IFN。发生甲状腺功能异常的中位时间为治疗第7个月（最早于治疗第2个月，最迟于治疗结束后7个月），甲状腺功能异常持续时间中位数为4个月（1～11个月）。治疗结束后随访1年，所有患者甲状腺功能均恢复正常。女性（OR=3．656）和预存的抗甲状腺过氧化物酶抗体（OR=1．006）是发生甲状腺功能异常的独立危险因素。结论Graves病、桥本甲状腺炎、破坏性甲状腺炎和非自身免疫性甲状腺功能减退是IFN致甲状腺功能异常的主要类型，前两者通常伴有明显症状，可能需停用IFN并予内分泌治疗。接受IFN治疗的慢性病毒性肝炎患者在治疗前、中及后均应密切监测甲状腺功能和甲状腺自身抗体，尤其是女性及有预存甲状腺自身抗体者。

FibroTest-ActiTest对慢性乙型肝炎肝纤维化和炎症的诊断价值

目的验证FibroTest—ActiTest（FT—AT）对慢性HBV感染者肝脏纤维化和炎症程度的诊断价值，并分析导致FT和肝活组织检查两者不一致性的原因。方法选择经皮肝穿刺活组织检查的慢性HBV感染患者100例，并当天留取血清做相关生物化学指标检测。以受试者工作特征（ROC）曲线判定诊断价值。结果100份肝组织标本长度为8～30mm（中位数15mm）；可供评价汇管区5～26个（中位数为9个）。所有患者中存在显著纤维化（F3～F6）者39例，显著炎症（A2～A4）者65例。诊断显著炎症（A2～A4）、显著纤维化（F3～F6）和肝硬化（F5～F6）的ROC曲线下面积分别是0．833、0．840和0．862，95％可信区间分别为0．753～0．913、0．750～0．929和0．721～1．003。FT≤0．31以86％阴性预测值排除显著肝纤维化，而FT≥0．72则以92％阳性预测值确诊显著肝纤维化。FT和肝活组织检查结果比较，纤维化存在2级以上差异者有26例；其不一致性：3例归咎于肝活组织检查，7例归咎于FT，16例原因未定。结论FTAT可较准确评估慢性乙型肝炎患者的肝纤维化和炎症状态。当选择合适分界值判定有无显著肝纤维化时，FT可使68％的患者避免肝穿刺，并保证87％的诊断准确率。

抗肿瘤治疗期间乙型肝炎病毒再激活的诊断、治疗和预防

我国属HBV感染高流行区，随着有效的细胞毒性化学治疗的广泛应用，HBV再激活正成为常见的临床问题而引起人们的重视。我们就涉及化学治疗和造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）过程中的HBV再激活的诊断、治疗和预防，特别是预防性抗病毒治疗的有效性作一综述。

ALT正常的慢性HBV感染者的抗病毒治疗时机选择

丙氨酸转氨酶(ALT)正常的慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染人群是否启动抗病毒治疗一直是关注的热点和难点。在药物可及性和可支付性越来越改善的情况下,对这一人群是否需要治疗仍需更多数据。无论HBeAg阳性或阴性,仍有相当一部分ALT正常的慢性HBV感染者有明显肝脏炎症和纤维化,甚至肝硬化,需要启动抗HBV治疗。应通过肝活组织学检查或无创诊断技术检出具有肝脏炎症和纤维化的人群及早进行治疗。

138例药物性肝损伤患者的临床特征及肝脏组织学改变

目的探讨当前引起药物性肝损伤的主要药物种类，了解患者的临床特征及肝脏组织学改变情况，以期为临床诊断提供思路。方法收集2008年4月至2010年4月连续收治临床诊断为药物性肝损伤（DILI）的138例患者资料，入选标准为依据Roussel Uclaf因果关系评估法评分值≥6分。依I临床分型分为3组：肝细胞损伤型组、胆汁淤积型组和混合型组。3型诊断标准为：（1）肝细胞损伤型：[ALT／正常值上限（ULN）]／（碱性磷酸酶／ULN）≥5；（2）胆汁淤积型：（ALT／ULN）／（碱性磷酸酶／uLN）≤2；（3）混合型：2〈（ALT／ULN）／（碱性磷酸酶／ULN）〈5。分别统计其一般资料、临床表现、生物化学及免疫学指标，并对其中66例行肝活组织检查患者的肝脏组织学改变进行分析。多组均数比较采用单因素方差分析，多组非参数统计采用Kruskal-Wallis检验，两组比较的非参数统计采用Wilcoxon秩和检验，临床与病理学分型的一致性比较采用kappa检验，两样本率的比较采用，检验和Fisher’s精确概率法。结果本研究中致肝损伤药物主要有中草药（包括中成药，占53．8％）、抗微生物药（8．0％）以及保健品（6．蛳）。依据血清生物化学指标进行临床分型，其与病理损伤分型的一致性（kappa=0．63，P〈0．05）优于发病时临床分型与病理损伤分型的一致陛（kappa=0．25，P〈0．05）。DILI患者的病理学特征主要有大泡陛脂肪变性、小泡性脂肪变性、胆汁淤积、肝细胞凋亡、上皮样肉芽肿、嗜酸性粒细胞及嗜中性粒细胞浸润，淋巴细胞、浆细胞浸润及铁沉着。胆汁淤积型及混合型患者肝组织学改良HA]炎症坏死评分和Ishak纤维化评分均高于肝细胞损伤组护值均〈0．05）。结论中草药（包括中成药）是导致肝损伤的重要原因；同一时相临床分型与病理损伤分型有较好的一致性；胆汁淤积型及混合型肝损伤患者的组织炎症和纤维化评分均高于肝细胞损伤组，结合临床表现与病理特征可有助于DILI的诊断。