琥珀酸曲格列汀对糖尿病模型小鼠胆汁酸代谢的影响

目的 探讨琥珀酸曲格列汀对2型糖尿病(T2DM)胆汁酸代谢的影响。方法 将18只db/db小鼠随机分成模型对照组、琥珀酸曲格列汀组、磷酸西格列汀组,每组6只,C57小鼠6只为对照组。琥珀酸曲格列汀组给药剂量为17.29 mg·kg^(-1),每周1次,磷酸西格列汀组剂量为16.71mg·kg^(-1)·d^(-1),连续给药8周。苏木精-伊红(HE)染色观察各组小鼠的胰腺和肾脏组织病理状态;Real-time PCR和Western blotting法测定小鼠肝脏CYP7A1、法呢醇X受体(FXR)和小异二聚体伴侣(SHP)的mRNA和蛋白表达水平;基于靶向代谢组学检测小鼠回肠内容物中69种胆汁酸的含量。结果 与模型对照组比较,琥珀酸曲格列汀组和磷酸西格列汀组胰腺和肾脏组织病理状态改善;琥珀酸曲格列汀组和磷酸西格列汀组CYP7A1 mRNA和蛋白表达水平差异无统计学意义(P>0.05);琥珀酸曲格列汀组FXR mRNA和蛋白表达水平显著升高(P<0.05或P<0.01),而磷酸西格列汀组FXR mRNA和蛋白表达水平无明显变化(P>0.05);琥珀酸曲格列汀组SHP mRNA和蛋白表达水平有升高趋势,但差异无统计学意义(P>0.05),磷酸西格列汀组对SHP mRNA和蛋白表达水平差异无统计学意义(P>0.05);琥珀酸曲格列汀组去甲胆酸(NCA)、猪脱氧胆酸(HDCA)、牛磺猪去氧胆酸(THDCA)和α-鼠胆酸(αMCA)显著下调,牛磺鹅去氧胆酸(TCDCA)显著上调;磷酸西格列汀组NCA、HDCA、αMCA、THDCA、牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺α-鼠胆酸(TαMCA)显著下调。结论 琥珀酸曲格列汀可增加db/db小鼠FXR和SHP的表达,可能是因为上调TCDCA并下调了NCA和αMCA。

琥珀酸曲格列汀对db/db小鼠CYP450酶和药物转运体的影响

目的探讨琥珀酸曲格列汀对db/db小鼠肝组织中2种主要的CYP450酶(CYP3A4、CYP2D6)和3种药物转运体(GLUT2、MRP2、NTCP)的表达水平的影响。方法将18只db/db小鼠随机分成模型对照组、琥珀酸曲格列汀组、磷酸西格列汀组,6只C57小鼠为正常对照组。琥珀酸曲格列汀组每周灌胃给予琥珀酸曲格列汀17.29 mg·kg^(-1),磷酸西格列汀组灌胃给予磷酸西格列汀16.71 mg·kg^(-1)·d^(-1),连续给药8周。苏木精-伊红(HE)染色观察琥珀酸曲格列汀对db/db小鼠肝组织病理学是否有改善作用;酶联免疫吸附测定实验(ELISA)法测定各组糖化血红蛋白水平以评价db/db小鼠的糖化血红蛋白是否相对于C57健康小鼠升高,并探讨琥珀酸曲格列汀能否降低糖化血红蛋白;采用实时荧光定量多聚核苷酸链式反应(RT-PCR)和Western blotting法检测各小鼠肝组织中CYP3A4、CYP2D6、GLUT2、MRP2和NTCP的mRNA水平和蛋白表达情况。结果与模型对照组比较,琥珀酸曲格列汀组肝组织病理状态改善,肝细胞空泡变性减轻;CYP3A4 mRNA表达水平无明显差异(P>0.05),而CYP3A4蛋白表达水平显著升高(P<0.01);CYP2D6 mRNA和蛋白表达水平无明显差异(P>0.05);GLUT2 mRNA和蛋白表达水平显著升高(P<0.01);MRP2 mRNA和蛋白表达水平无明显差异(P>0.05);NTCP mRNA表达水平无明显差异(P>0.05),而NTCP蛋白表达水平显著升高(P<0.01)。结论琥珀酸曲格列汀可增加db/db小鼠的CYP3A4、GLUT2和NTCP的表达,而对CYP2D6和MRP2的表达无影响。

UGT1A6基因多态性对神经外科颅脑疾病患者丙戊酸钠血药浓度的影响

目的 探究UGT1A6 T19G基因多态性对颅脑疾病患者丙戊酸钠(VPA)血药浓度的影响,为VPA的临床合理用药提供参考。方法 收集2021年9月-2021年10月青海省人民医院神经外科入院的颅脑疾病患者,直接化学发光法测定患者VPA血药浓度,聚合酶链式反应-限制性长度片段多态性(PCR-RFLP)技术检测患者UGT1A6 T19G的基因型,记录数据并进行统计分析。结果 共纳入患者38例,UGT1A6 T19G的基因型分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡(P>0.05),野生型TT 14例,突变杂合型TG 22例,突变纯合型GG 2例,等位基因突变率为34.21%,UGT1A6 T19G TT基因型患者的单位体质量给药剂量低于TG基因型患者(P<0.05),UGT1A6 T19G不同基因型患者的VPA血药浓度比较,差异无统计学意义(P>0.05),UGT1A6 T19G TT基因型患者的VPA标准化血药浓度显著高于TG、GG基因型患者(P<0.05)。结论 UGT1A6 T19G基因多态性与颅脑疾病患者VPA血药浓度相关,突变基因携带者可能需要更高的给药剂量。