基于分子模拟技术筛选具有潜在治疗非小细胞肺癌的ROS1激酶抑制化合物

目的基于分子模拟技术筛选具有潜在治疗非小细胞肺癌的ROS1激酶抑制化合物。方法本研究构建了肉瘤致癌因子ROS1受体及其抑制剂之间的药效团模型,通过化合物数据库筛选、分子对接、分子动力学模拟等方法,找到一种具有抑制ROS1功能的先导化合物,最后对该抑制剂的先导化合物与受体蛋白结合作用的模式进行了分析。结果筛选得到的75号化合物在与ROS1蛋白的分子动力学模拟过程中,显示出了比较稳定的相互作用。结论75号化合物可以作为潜在的抑制ROS1的先导化合物。

新型丙烯酸类GPR40激动剂的结构优化及其生物活性研究

目的 以HMT-1为先导化合物,构建新型丙烯酸类抗2型糖尿病药物,并进行构效关系分析。方法 采用基团替换及同系物原则对HMT-1进行结构衍生化设计合成。采用分子对接考察衍生物与GPR40的结合作用模式。通过GPR40激动活性实验评估目标化合物的生物活性。结果 共设计合成了6个丙烯酸类新型GPR40激动剂,体外活性实验发现均具有一定的GPR40激动活性,其中HMT-5和HMT-14的激动活性与HMT-1及阳性药物TAK-875接近。其EC_(50)分别为1.68 μmol·L^(-1)和4.9 μmol·L^(-1)。结论 构效关系分析发现,尾部苯环为对位取代,并在尾部增加氢键供体及连接链为芳香酰胺时可提高活性,可为开发更高效的抗2型糖尿病药物奠定基础。

噻嗪类11β-羟类固醇脱氢酶抑制药三维定量构效关系研究

目的:通过构建噻嗪类11β-羟类固醇脱氢酶(11β-HSD)抑制药的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,用于其结构改造及发现具有更高生物活性的11β-HSD抑制药。方法:基于骨架叠合的模式,采用比较分子力场分析(CoMFA)的方法,构建噻嗪类衍生物定量构效关系模型,并用分子对接的方法对已构建的3D-QSAR模型进行验证。结果:得到了高精度的11β-HSD抑制药的3D-QSAR模型(CoMFA:q^2=0.346,r^2=0.850;其中q^2为交叉验证系数,r^2为非交叉验证系数)。结论:本文构建的3D-QSAR模型可为11β-HSD抑制药骨架各个位点的化学修饰,实施定向合理设计,为开发新型抗2型糖尿病药物提供理论基础。

消白胶囊质量标准研究

目的:建立消白胶囊的质量标准。方法:采用薄层色谱法对菟丝子、当归、白芍进行定性鉴别;建立补骨脂素、异补骨脂素的高效液相色谱含量测定方法。结果:定性鉴别阴性无干扰,分离度高;补骨脂素线性范围为1.082~108.200μg·ml^-1(r=0.999 8),平均回收率为99.82%,RSD=1.16%。异补骨脂素线性范围为0.818~81.800μg·ml^-1(r=0.999 7),平均回收率为99.85%,RSD=1.81%。结论:所建立的质量标准方法可行,可用于消白胶囊的质量控制。

高效液相色谱法测定黑白芝麻中芝麻素含量

目的采用高效液相色谱法测定芝麻中芝麻素含量。方法以甲醇：水（75：25，V／V）为流动相，流速1．0mL．min-1，经Inertsil ODS-3（4．6mm×250mm ，5μm）色谱柱分离，于287nm波长检测。结果芝麻素在0．60—89．82mg·L-1浓度范围内呈良好的线性关系，回归方程：y=30133．83X-3145．52（r=0．9999，n=3）；芝麻素平均回收率100．0％，相对标准偏差（RSD）为0．81％．结论该方法简便、快速，准确，可为芝麻及其制品的质量控制提供依据。

复方当归微乳中桂皮醛和藁苯内酯的含量测定

目的建立高效液相色谱(HPLC)法测定复方当归微乳中主成分藁苯内酯和桂皮醛的含量,为其质量标准的建立提供依据。方法色谱柱为Inertsil ODS-3柱(4.6 mm×150 mm,5μm),流动相为乙腈-水(55∶45),流速1.0 mL.min-1,检测波长:285 nm,柱温30℃。结果桂皮醛在0.484 5～38.750 0μg.mL-1浓度范围内呈良好的线性关系,回归方程为Y=27.060X-1.586(r=0.999 8),加样回收率为99.60%,日内和日间精密度RSD低于1.25%;藁本内酯在0.531 0～106.100 0μg.mL-1范围内线性关系良好,回归方程为Y=13.930X+1.344(r=0.999 8),加样回收率为98.92%,日内和日间精密度RSD低于1.25%。结论建立的HPLC法专属性强、灵敏度高,可用于复方当归微乳的质量控制。

论军队中小医院数字化建设

军队中小医院信息化建设发展缓慢,数字化建设面临诸多问题,顶层设计、多家医院联合建设、转变观念、加强人才队伍建设和软件开源是有效对策。

新型吖啶二酮类GPR40激动剂的结构优化和抗2型糖尿病的活性研究

目的以ADD-16为先导化合物进行结构优化,总结构效关系,设计合成新型吖啶二酮类抗2型糖尿病药物。方法采用生物电子等排体、同系物原则对ADD-16进行结构衍生化设计合成。利用糖刺激的胰岛素分泌实验(GSIS)评估目标化合物对MIN6细胞胰岛素分泌的影响。通过分子对接考察衍生物与GPR40的结合模式。结果共设计合成8个新型ADD-16衍生物,体外活性筛选发现化合物ADD-20的活性显著优于ADD-16,其刺激胰岛素分泌的能力更强。此外,在3μmol·L^(-1)时,ADD-18、ADD-20与ADD-24的活性显著优于ADD-16,在10μmol·L^(-1)时,ADD-20与ADD-21活性显著优于ADD-16,其他化合物在同等浓度下活性无显著差别。分子对接发现化合物ADD-20结合作用模式与TAK-875极其相似,ADD-20结构中的羧基与ARG-183和ARG-2258的关键氨基酸残基之间形成氢键相互作用。结论设计合成的新型ADD-16衍生物ADD-20具有更强的糖促胰岛素分泌能力,构效关系发现吖啶二酮3,6位氢由二甲基取代、苯甲酸上羧基在间位、1位苯环5位上有取代基且为给电子基时可提高化合物活性,为进一步研究奠定了基础。

免疫检查点在特发性肺纤维化中的研究进展

特发性肺纤维化(IPF)是一种罕见的、进行性、致命的肺部疾病。尽管吡非尼酮和尼达尼布的应用能在一定程度上延缓疾病进展,但患者预后仍不容乐观。由于IPF与癌症有部分共同的致病途径,而尼达尼布被用于治疗肺纤维化的同时也是一种抗肿瘤药物,因此免疫检查点有望成为IPF治疗的新靶点。尽管近年对于免疫检查点在IPF中作用的研究结果之间存在矛盾,但抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4和T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3等免疫检查点显示出抑制肺纤维化发展的潜力。未来,需要进行更多实验明确不同免疫检查点在IPF中的作用机制及其是否对IPF有益。

噻唑类葡萄糖激酶激动药的三维定量构效关系与理性设计

目的:构建噻唑类葡萄糖激酶(GK)激动药的三维定量构效关系(3D-QSAR),并进行理性设计。方法:运用比较分子力场分析(Co MFA)的方法,构建噻唑类GK激动药的3D-QSAR模型,通过晶体复合物结构对模型进行验证。对复合物中配体激动剂进行基于片段生长的理性设计,预测所设计分子的活性、药代动力学性质及毒性。结果:高精度的GK激动剂的3DQSAR模型为Co MFA:q^2=0.673,r^2=0.908;其中q^2为交叉验证系数,r^2为非交叉验证系数,激动药与受体蛋白之间的作用模式结果与构建的模型表现一致,18号化合物为全新化合物。结论:GK激动药的3D-QSAR模型可为GK激动药提供理性设计的理论基础,设计得到的分子口服吸收良好、生物预测活性较高,有望成为新的抗2型糖尿病药物分子。

肺移植治疗特发性肺纤维化的研究进展

特发性肺纤维化(IPF)是一种进展性肺间质疾病,预后较差。近年来,随着对IPF的发病机制、诊断标准的深入探索,各种各样的治疗靶点被提出,但对于IPF的治疗效果均不佳,疾病最后仍会进展为终末期呼吸衰竭。目前肺移植是唯一能提高IPF患者预期寿命的干预措施。国内外已建立了非常完善的肺移植体系,确立了肺移植治疗IPF的受者、供肺相关标准,对于术前、术后各种可能发生的情况也越来越了解。但由于合适供肺的缺少、肺移植费用高昂以及手术疗效的不确定性等因素,许多患者错过了肺移植的最佳时机。因此,普及肺移植的相关知识、鼓励器官捐献以及提高手术技巧和围手术期管理将是未来工作的重点。

基于分子模拟技术的核因子κB蛋白解离阻滞化合物筛选

目的筛选一种可以切断核因子κB蛋白(NF-κB)解离功能的先导化合物。方法构建NF-κB的抑制蛋白I-κB与内源性配体之间的药效团模型,使用分子对接、动力学模拟技术,找到具有可抑制NF-κB解离作用、可应用于紫外线损伤修复的先导药物。结果经过分子动力学模拟,证实276号化合物与I-κB蛋白结合稳定,可阻断NF-κB解离。结论276号化合物作为NF-κB解离阻滞剂,可用于开发抗紫外线损伤药物的深入研究。

基于药效团模型的DNA错配修复化合物筛选

目的:找到一种具有DNA错配修复功能的化合物。方法:通过构建大肠埃希菌MutS蛋白受体与内源性配体之间的药效团模型,构建并筛选化合物数据库,使用分子对接和分子动力学模拟的方法,确认具有潜在DNA错配修复功能的先导化合物,并对其与受体蛋白之间的结合作用模式进行分析。结果:筛选得到了化合物52,分子动力学模拟显示该化合物与MutS蛋白之间能够形成稳定的相互作用关系。结论:化合物52可能是潜在的DNA错配修复先导化合物,该研究为下一步的活性实验奠定了理论基础。

基于Topomer CoMFA方法的苯并呋喃类褪黑激素受体拮抗药的三维定量构效关系研究

目的:建立苯丙呋喃类化合物褪黑激素受体拮抗药的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型。方法:使用SYBYLx2.1.1软件中的Topomer CoMFA模块对29个苯并呋喃类分子进行三维定量构效关系分析。保留母核结构切割后得到了3个R基片段,分别计算所产生的立体场与静电场。结果:对于褪黑激素受体1(MT1)和褪黑激素受体2(MT2)分别建立了可靠、合理的Topomer CoMFA模型(MT1:q2=0.650,r2=0.924;MT2:q2=0.486,r2=0.920)。结论:建立的Topomer CoMFA模型阐明了苯并呋喃类化合物分子对褪黑激素受体的生物活性的影响因素。通过分析实验化合物MT1与MT2的活性值比值(MT1/MT2),发现R2基团的电负性变化可能使该类化合物对两种受体表现出不同选择性。

高原部队伴随保障中医疗设备的维护与保养

文章研究了在高原复杂环境条件下,野战医疗队在机动、展开以及接收伤病员过程中,医疗设备的维护和保养。野战医疗队机动和展开过程中,通过改善运输环境、科学指导操作者操作使用、进行科学的维护保养。从而减少了仪器的故障率,增加设备的正常开机率,保障医疗工作顺利进行。

沃诺拉赞焦谷氨酸盐在SD大鼠尿液排泄研究

目的建立高效液相色谱-串联质谱测定沃诺拉赞焦谷氨酸盐在SD大鼠尿液中含量测定方法,并进行两药的尿液排泄对比研究。方法 API 4000质谱仪,采用电喷雾电离源(ESI),多反应监测(MRM)扫描分析,TAK-438 P和TAK-438 F的m/z 346.2→315.2,内标卡马西平:m/z 237.2→194。岛津LC-30液相色谱仪,色谱柱Agelient C18(4.6 mm×100 mm,3.5μm),流动相:甲醇-水(加入0.1%甲酸和10 mmol·L^(-1)乙酸铵)(60∶40),流速:0.6 m L·min^(-1),加预柱,进样5μL,洗脱6min,且对方法学进行验证均符合要求。分别进行等摩尔TAK-438 P及TAK-438 F在SD大鼠尿液排泄研究,测定24 h内原型药物的尿液累积排泄率。结果 TAK-438 P及TAK-438 F在24 h内原型药物的尿液累积排泄率分别为2.11%和2.03%,提示TAK-438 P及TAK-438 F原型药物尿液排泄比例不高,代谢可能是其主要的消除机制。结论高效液相色谱-串联质谱用于SD大鼠尿液中沃诺拉赞焦谷氨酸盐的含量测定,方法简便、快捷、灵敏度高;TAK-438 P主要经过代谢消除,且与TAK-438F累积排泄率无显著差异,为其成药性提供了依据。

基层驻军医院手术室医护冲突的协调管理

目的探讨手术室护士长对手术室医护冲突的协调管理.方法：经过分析手术室医护关系特点和可能产生的医护冲突及其原因.结果：提出了从护士队伍内、外进行协调管理的思路,阐述了处理好协调管理的方法及其意义.结论：协调医护冲突是实现手术室工作目标的重要环节.