Nrf2调控小胶质细胞功能转化在脑出血后血肿清除中的作用机制

目的探讨核因子红系相关因子2(Nrf2)介导的小胶质细胞功能转化在脑出血后血肿清除和功能恢复中的作用机制。方法通过注射Ⅳ型胶原酶复制小鼠脑出血模型。C57BL/6小鼠34只,随机分为对照组、脑出血组、脑出血+红曲素组、脑出血+血脂康组;雄性Nrf2基因敲除小鼠(Nrf2^(-/-))C57BL/6小鼠8只,为脑出血+Nrf2^(-/-)组。采用改良Garcia评分评价神经功能;检测血红蛋白水平;采用Western blotting测定Nrf2、CD80、CD206、促炎因子肿瘤坏死因子(TNF-α)、髓样细胞上表达的Ⅰ型受体(Trem1)和抗炎因子脑源性神经营养因子(BDNF)、髓样细胞上表达的Ⅱ型受体(Trem2)表达,采用免疫荧光测定Nrf2、CD80、CD206、Trem1和Trem2;采用Pearson法对Trem1、Trem2与改良Garcia评分,Trem2与血红蛋白进行相关性分析。结果与脑出血组比较,脑出血+红曲素组及脑出血+血脂康组的血红蛋白水平降低(P<0.05),改良Garcia评分增加(P<0.05),Trem2、CD206、BDNF相对表达量增加(P<0.05),Trem1、CD80、TNF-α相对表达量下降(P<0.05);脑出血+Nrf2^(-/-)组血红蛋白水平升高(P<0.05),改良Garcia评分降低(P<0.05),Trem2、CD206、BDNF相对表达量降低(P<0.05),Trem1、CD80、TNF-α相对表达量升高(P<0.05)。Trem1蛋白表达与改良Garcia评分呈负相关(r=-0.956,P<0.05),Trem2蛋白表达与改良Garcia评分呈正相关(r=0.936,P<0.05)。Trem2蛋白表达与血红蛋白呈负相关(r=-0.473,P<0.05)。结论Nrf2可通过调控小胶质细胞的功能转化,影响脑出血后血肿清除;Nrf2激动剂——红曲素及血脂康可通过上调Trem2、CD206、BDNF的表达强化小胶质细胞的吞噬功能,促进血肿产物的清除并促进神经修复;同时可下调Trem1及CD80、TNF-α的表达,抑制小胶质细胞的炎症反应,减轻出血后血肿及神经毒性而发挥神经保护作用。