人类2-氨基3-羧基粘康酸6-半醛脱羧酶(ACMSD)与底物及抑制剂作用模型的理论研究

利用同源模建和分子动力学模拟方法构建了人类2-氨基3-羧基粘康酸6-半醛脱羧酶(hACMSD)的三维结构,并利用Profile-3D和Procheck等方法评估了模型的可靠性.在此基础上,用分子对接程序(Affinity),将其底物2-氨基3-羧基粘康酸6-半醛(ACMS)和抑制剂喹啉酸(QA)分别与hACMSD进行对接,获得了复合物结构的理论模型.通过配体与受体之间相互作用能和结构分析给出了底物和抑制剂的具体结合方式,明确了hACMSD与底物和抑制剂结合时起重要作用的氨基酸残基.

人类丝氨酸消旋酶的同源模建及其与多肽类抑制剂的分子对接

利用同源模建和分子动力学模拟方法构建了人类丝氨酸消旋酶(hSR)的三维结构,并利用profile-3D和procheck方法评估了模型的可靠性.在此基础上用分子对接程序(affinity)将多肽类抑制剂A和B分别与hSR进行对接,获得了其复合物结构的理论模型.通过配体与受体之间相互作用能和结构分析给出了此类抑制剂与hSR的具体结合方式,明确了hSR与此类抑制剂结合时起重要作用的氨基酸残基,为基于人类丝氨酸消旋酶三维结构的药物设计提供重要的参考信息.

分子动力学模拟技术在生物分子研究中的进展（英文）

在当今科学探索中,分子动力学模拟作为实验的辅助,替代甚至引导,有越来越大的重要性。在这篇综述里,我们概括介绍了分子模拟领域的发展历史,特别是专注于近期的进展,包括新的分子力场,增强采样技术以及在研究生物分子体系方面的最新成果。

人类丁酰胆碱酯酶(BuChE)与抑制剂小分子的对接研究

利用分子力学和分子动力学模拟方法优化人类丁酰胆碱酯酶(BuChE)的晶体结构(PDB Code:1XLU),在此基础上用分子对接程序(Affinity)将其抑制剂利伐斯的明(rivastigmine)和抑制剂TV-3326分别与BuChE进行对接,获得其复合物结构的理论模型。通过配体与受体之间相互作用能和结构的分析给出了与抑制剂的具体结合方式,明确BuChE与抑制剂结合时起重要作用的氨基酸残基,为基于人类丁酰胆碱酯酶三维结构药物设计提供了参考信息。

人类乙酰胆碱酯酶(ACHE)与抑制剂小分子的对接研究

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种中枢神经系统致死性神经原发性退行病变,是老年痴呆症中最常见的一种类型.乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)是目前治疗AD的主要药物.我们选择他克林、利伐斯的明、石杉碱甲、在研药物TV-3326、多奈哌齐和Anseculin,分别与AChE进行分子对接研究.结果表明:抑制剂与AChE结合能力的大小顺序为:他克林<利伐斯的明<石杉碱甲<TV-3326<多奈哌齐<Anseculin,这与实验中测得AChEI的IC50值反应活性大小一致.上述6类药物分子,Anseculin与AChE的相互作用能力最强.

天然产物莱菔素通过下调CRM1表达抑制套细胞淋巴瘤细胞增殖

目的:研究染色体区域维持因子1(chromosomal region maintenance 1,CRM1)在套细胞淋巴瘤中的表达情况,并进一步探讨天然产物莱菔素LFS-01抑制套细胞淋巴瘤细胞增殖的分子机制。方法 :通过Oncomine数据库挖掘分析CRM1在套细胞淋巴瘤中的表达水平。用LFS-01处理套细胞淋巴瘤JeKo-1细胞后,采用CCK-8法检测细胞增殖活性,激光共聚焦显微镜下观察CRM1蛋白的核转运功能,蛋白质印迹法检测CRM1蛋白表达水平,FCM法检测和透射电子显微镜观察细胞周期和凋亡,蛋白质印迹法检测凋亡通路相关蛋白表达,CCK-8和FCM法检测凋亡抑制剂z-VAD-FAM对LFS-01作用的影响。构建CRM1基因突变的慢病毒稳定感染的JeKo-1细胞,激光共聚焦显微镜和CCK-8法再次检测LFS-01对CRM1核转运和细胞增殖的影响。通过RNAseq数据分析LFS-01作用后JeKo-1细胞转录组水平的变化,并采用CCK-8法检测Toll样受体(Toll-likereceptor,TLR)抑制剂TAK-242和LFS-01联用对JeKo-1细胞增殖的影响。结果 :CRM1在套细胞淋巴瘤中呈现高表达(P <0.05)。LFS-01能够抑制JeKo-1细胞增殖,24和48 h时的半数抑制浓度(50%inhibitory concentration,IC50)分别为5.81μmol/L和9.09μmol/L。20.0μmol/L LFS-01可明显抑制CRM1的核转运功能(P <0.05);6.0μmol/LLFS-01可明显下调CRM1的表达水平(P <0.05);10.0μmol/L LFS-01可将细胞周期抑制在G2/M期,并诱导细胞凋亡(P值均<0.05);4μmol/L LFS-01可明显上调凋亡通路蛋白聚腺苷二磷酸核糖聚合酶、剪切型caspase-3和剪切型caspase-9(P值均<0.01)的表达。凋亡抑制剂z-VAD-FAM可逆转LFS-01的凋亡诱导作用(P <0.01)。当CRM1基因突变后,LFS-01失去靶向抑制CRM1核转运和细胞增殖的功能(P值均<0.01)。RNAseq分析表明LFS-01对细胞增殖相关信号通路有明显的抑制作用(P <0.01),并且TLR抑制剂TAK-242联合LFS-01用药具有协同抗肿瘤作用(P <0.01)。结论 :LFS-01可诱导套细胞淋巴瘤细胞发生周期阻滞和凋亡,其中CRM1是一个关键蛋白。TLR抑制剂TAK-242和LFS-01具有协同抗肿瘤作用。