胰高血糖素样肽-1受体激动剂改善高果糖饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠肝脏脂质沉积机制研究

背景 非酒精性脂肪性肝病发病率逐年升高但无特效药物,临床和基础研究显示降糖药物胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂能改善肝脏脂质沉积,但具体机制不明确。目的 探讨GLP-1受体激动剂改善高果糖诱导的胰岛素抵抗大鼠肝脏脂质沉积的机制。方法 2016年1—4月选取Wistar大鼠36只随机分为对照(ND)组和造模组,ND组给予普通饲料、造模组给予高果糖饲料喂养,8周后行高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验证实造模组胰岛素抵抗形成,继续将造模组大鼠随机分为高果糖(HFD)亚组和高果糖+艾塞那肽(HFD+Ex)亚组,HFD+Ex亚组给予艾塞那肽注射液腹部皮下注射4周后,观察糖脂水平、胰岛素抵抗、肝脏脂质沉积、β-catenin表达和核转位以及脂质合成通路因子的变化。进一步用转染技术在HepG2细胞用小干扰RNA抑制β-catenin的表达观察细胞脂质沉积和脂质合成通路相关因子的变化,将HepG2细胞用25 mmol/L果糖和100 nmol/L exendin-4处理,未转染的细胞用作对照,全部细胞分为正常对照(Con)组、高果糖(HF)组、高果糖+exendin-4(HF+Ex4)组、高果糖+exendin-4+对照siRNA(HF+Ex4+Si-control)组、高果糖+exendin-4+β-catenin siRNA(HF+Ex4+Si-β-catenin)组。实验结束后收集大鼠体质量、肝指数、三酰甘油(TG)、肝脏TG、总胆固醇(TC)、游离脂肪酸(FFA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、葡萄糖曲线下面积(AUC_(glu))、葡萄糖输注速率(GIR)、肝脏油红O染色,并测定大鼠肝脏及HepG2细胞固醇调节元素结合蛋白1(SREBP-1)和下游脂质合成的关键酶脂肪酸合成酶(FAS)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)、硬脂酰CoA脱饱和酶1(SCD-1)以及β-catenin的蛋白表达水平。结果 (1)高果糖喂养8周后造模组大鼠体质量、肝指数、肝脏TG水平均高于ND组,GIR低于ND组(P<0.05);药物干预4周后HFD亚组大鼠体质量、肝指数、TG、FFA、ALT、FBG、FINS、AUC_(glu)高于ND组,GIR低于ND组(P<0.05);HFD+Ex亚组大鼠体质量、肝指数、FFA、ALT、FBG、FINS、AUC_(glu)低于HFD亚组,GIR高于HFD亚组(P<0.05)。(2)HFD亚组大鼠肝脏TG水平高于ND组(P<0.05),油红O染色肝细胞内可见大量红色脂滴聚集;HFD+Ex亚组大鼠肝脏TG水平低于HFD亚组(P<0.05),肝细胞内红色脂滴减少。(3)HFD亚组大鼠肝脏SREBP-1、FAS、SCD-1、ACC蛋白表达均高于ND组(P<0.05);HFD+Ex亚组大鼠肝脏SREBP-1、FAS、SCD-1、ACC蛋白表达均低于HFD亚组(P<0.05)。(4)HFD亚组大鼠肝脏β-catenin的总蛋白及核内蛋白表达低于ND组(P<0.05);HFD+Ex亚组大鼠肝脏β-catenin的总蛋白及核内蛋白表达高于HFD亚组(P<0.05)。(5)HF+Ex4组、HF+Ex4+Si-control组HepG2细胞β-catenin总蛋白、核内蛋白表达均高于HF组,TG水平低于HF组(P<0.05);HF+Ex4+Si-β-catenin组HepG2细胞β-catenin总蛋白、核内蛋白表达低于HF+Ex4组,TG水平高于HF+Ex4组(P<0.05)。(6)HF+Ex4组、HF+Ex4+Si-control组HepG2细胞SREBP-1、ACC、FAS、SCD-1蛋白表达均低于HF组(P<0.05);HF+Ex4+Si-β-catenin组HepG2细胞SREBP-1、ACC、FAS、SCD-1蛋白表达高于HF+Ex4组(P<0.05)。结论 GLP-1受体激动剂可能通过调控β-catenin表达改善胰岛素抵抗大鼠肝脏脂质沉积,是治疗非酒精性脂肪性肝病的潜在新药,β-catenin可能是药物治疗的重要靶标。

基于路谱的随机振动耐久试验研究

目的将多轴耐久转化为单轴耐久分析产品耐久性,大幅度降低开发成本和周期。方法采用时域信号转化疲劳损伤谱,进一步转化功率谱密度,通过最大冲击响应谱控制路谱频域下极大值的方法生成台架试验条件。由于文中结合排气管开发进行认证,因此加入旋转构件造成的激励振源和阶次分析方法,并且形成了发动机激励和路面激励合成的台架试验谱。结果该排气管振动耐久试验结果合格,市场及试验场并无开裂现象。结论实现了加速试验效果,缩短了试验周期,降低了验证成本。

基于六自由度道路模拟技术的座椅加速试验方法

目的通过六自由度振动试验台对座椅进行道路模拟加速试验。方法在整车试验场采集座椅与地板安装位置处六个方向的加速度谱,进行去毛刺、漂移等初步处理后,将加速度谱的幅值放大,得到真实损伤放大后的加速度谱。在六自由度振动试验台上分别采集原始和放大后的加速度谱下相同点位的应变谱,通过危险截面法分别计算出原始和放大后加速度谱下各点的真实损伤。以各点的原始路谱真实损伤值作为横坐标,放大幅值后路谱的真实损伤作为纵坐标,通过曲线拟合将各点拟合出一条直线,直线的斜率即为放大后加速度谱损伤实际放大的倍数,总循环次数得到相应倍数的缩减。结果通过验证,将路谱幅值放大1~1.2倍左右,总损伤放大1.5~2倍左右,试验时间缩短为原来的1/2~2/3左右。结论通过该方法在原有的座椅六自由度道路模拟试验的基础上,进一步缩短了试验时间,减少了试验费用。

结合虚拟迭代技术的整车级道路模拟试验方法

目的提出一种基于试验场实采道路载荷谱,通过虚拟迭代技术修正台架试验动力学模型,从而实现多系统的“整车级”道路模拟试验的方法。方法围绕台架关联试验场坏路,基于累积损伤模型、四点雨流计数法和模态分析展开研究,通过道路载荷谱的采集,预处理、压缩,在台架上复现零部件于整车上的运动姿态、失效形式与模态振型。最终完成以整车道路载荷谱为期望信号的台架迭代,以虚拟迭代为指导的模型修正,建立车辆道路时序信号与试验台架加载谱的相关性转化映射关系,执行基于液压伺服七轴试验台的多轴耐久试验,并实现以计算机模态分析、疲劳分析为指导的联合验证。结果各零部件的试验结果为合格,与试验场一致。实现了多系统的同时验证,准确复现待测系统的运动姿态、失效形式及模态信号。结论该试验方法建立起了整车级道路模拟试验标准,即通过虚拟迭代试验技术调整台架试验的动力学模型,为多系统道路模拟试验迭代不收敛的情况提出了解决方案。

利拉鲁肽对2型糖尿病患者脂肪分布影响的Meta分析

目的系统评价利拉鲁肽对2型糖尿病患者脂肪分布的影响。方法检索美国国立医学图书馆(PubMed)、Cochrane循证医学数据库(Cochrane Library)、医学文摘数据库(Embase)、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库,选择从建库至2021年12月发表的有关利拉鲁肽治疗2型糖尿病的随机对照试验,根据纳入排除标准筛选符合标准的研究,并提取相关数据。试验组使用利拉鲁肽,对照组使用安慰剂、活性药物、饮食干预或为基础药物对照。研究的主要结局指标为内脏脂肪组织和皮下脂肪组织,并评估其他人体测量指标,包括体重、腰围及体重指数。采用Review Manager 5.4.1和STATA 16.0进行统计学分析,Egger检验评估发表偏倚,Cochrane偏倚风险评估工具评估偏倚风险。结果最终纳入8篇文献,包括10项随机对照试验。荟萃分析结果显示,与对照组相比,利拉鲁肽组可显著降低内脏脂肪组织[标准化均值差(SMD)=-0.69 cm^(2),95%CI-1.09~-0.29 cm^(2),I^(2)=78%,P<0.05]和皮下脂肪组织(SMD=-0.48 cm^(2),95%CI-0.77~-0.19 cm^(2),I^(2)=50%,P<0.05),另外也显著降低了体重[加权均值差(WMD)=-3.65 kg,95%CI-4.45~-2.85 kg,I^(2)=0,P<0.05]、腰围(WMD=-3.07 cm,95%CI-4.63~-1.51 cm,I^(2)=75%,P<0.05)及体重指数(WMD=-1.23 kg/m2,95%CI-1.62~-0.84 kg/m2,I^(2)=50%,P<0.05)。结论利拉鲁肽可显著降低内脏脂肪和皮下脂肪。

DP600双相钢在两种盐雾实验条件下的腐蚀行为对比研究

采用SEM、EDS、XRD以及EIS等技术,对比研究了DP600双相钢在中性盐雾(NSS)实验和循环盐雾腐蚀实验(CCT)两种不同加速实验条件下的腐蚀行为,并获得了腐蚀动力学规律。结果表明:在两种加速实验条件下,试样腐蚀失重均逐步增加,且CCT中的大于NSS中的;同时,初期腐蚀速率相差不大,在480 h时腐蚀速率均达到最大值,分别为1.89 g·m-2·h-1(NSS)和2.72 g·m-2·h-1(CCT)。两种实验条件下腐蚀产物主要是Fe3O4、α-FeOOH、γ-FeOOH、δ-FeOOH和α-Fe2O3,而CCT条件下同时也形成了较多的β-FeOOH。CCT条件下的锈层厚度大于NSS条件下的,且厚度增加趋势也更快。EIS结果表明:两种加速实验条件下试样溶液电阻和腐蚀产物膜电阻均逐步增大,电荷转移电阻均为先减小后增加。实验前期(≤480 h),NSS和CCT条件下的腐蚀速率可分别表达为:ΔD1-1=0.7349t0.1522,ΔD2-1=0.3511t0.3313;而在实验后期(>480 h),则分别为:ΔD1-2=14.6239t-0.3236,ΔD2-2=6.8542t-0.1570。