盐酸贝那普利片及活性代谢物在中国健康受试者中的生物等效性研究

目的评价空腹及餐后状态下单次口服盐酸贝那普利片受试和参比制剂的生物等效性。方法将志愿者按照1:1的比例分配至T-R(受试制剂-参比制剂)和R-T(参比制剂-受试制剂)序列组;采用单中心、随机、开放、两周期、双序列、自身交叉、单次给药(空腹、餐后)的试验方法设计;采用高效液相-色谱串联质谱法测定血药浓度;使用WinNonlin软件的非房室模型对贝那普利主要药代动力学参数C max、AUC 0-t、AUC 0-∞进行分析;T max采用非参数秩和检验。结果空腹组受试制剂和参比制剂贝那普利的主要药代动力学参数如下:C max分别为(207.86±70.77)ng·mL^(-1)和(205.20±70.37)ng·mL^(-1);AUC 0-t分别为(168.91±36.03)h×ng·mL^(-1)和(170.23±38.37)h×ng·mL^(-1);AUC 0-∞分别为(171.01±36.15)h×ng·mL^(-1)和(172.27±38.49)h×ng·mL^(-1);T max分别为(0.48±0.11)h和(0.49±0.17)h。空腹组受试制剂和参比制剂活性代谢物贝那普利拉的主要药代动力学参数如下:C max分别为(270.45±69.07)ng·mL^(-1)和(271.86±65.90)ng·mL^(-1);AUC 0-t分别为(1490.10±295.32)h×ng·mL^(-1)和(1487.96±285.39)h×ng·mL^(-1);AUC 0-∞分别为(1535.19±289.52)h×ng·mL^(-1)和(1532.63±285.26)h×ng·mL^(-1);T max分别为(1.45±0.47)h和(1.41±0.33)h。餐后组受试制剂和参比制剂贝那普利的C max分别为(102.05±41.17)ng·mL^(-1)和(112.04±49.39)ng·mL^(-1);AUC 0-t分别为(149.19±32.76)h×ng·mL^(-1)和(151.70±33.78)h×ng·mL^(-1);AUC 0-∞分别为(151.02±33.08)h×ng·mL^(-1)和(154.03±33.99)h×ng·mL^(-1);T max分别为(1.14±0.65)h和(1.09±0.60)h。餐后组受试制剂和参比制剂的活性代谢物贝那普利拉的C max分别为(207.71±50.76)ng·mL^(-1)和(211.68±66.50)ng·mL^(-1);AUC 0-t分别为(1366.01±292.24)h×ng·mL^(-1)和(1343.78±315.41)h×ng·mL^(-1);AUC 0-∞分别为(1414.95±297.71)h×ng·mL^(-1)和(1387.03±314.17)h×ng·mL^(-1);T max分别为(2.46±0.87)h和(2.46±0.85)h。受试制剂与参比制剂贝那普利和贝那普利拉的C max、AUC 0-t、AUC 0-∞的几何均值比值的90%置信区间均在80%~125%;T max在两种制剂间差异无统计学意义(P>0.05)。结论盐酸贝那普利片的受试制剂和参比制剂具有生物等效性。

高效液相色谱法测定卡马西平血药的浓度

目的对高效液相色谱法(HPLC)测定人血浆中卡马西平(CBZ)血药浓度进行探讨。方法血清样品经甲醇沉淀后,以甲醇水=5446为流动相,流速为1.0mL.min-1,色谱柱为Agilent HC-C18(4.6mm×150mm,5μm),柱温为30℃,紫外检测波长为285nm。结果该法专属性较好,血浆中杂质不干扰样品峰的测定;CBZ在1.0～40.0μg.mL-1质量浓度范围内线性关系良好,定量下限为1.0μg.mL-1;批内、批间精密度RSD均小于15%,准确度RE均小于15%;血浆样品室温放置6h、-20℃冷冻2周反复冻融3次,其处理后样品在自动进样器中放置6h稳定性均较好;方法学质控测定亦符合相关规定。结论 HPLC灵敏、快速、准确,操作简便、线性范围宽,可用于CBZ的血药浓度监测。

我院GCP药房管理模式运行中存在的问题分析

目的为临床试验机构规范管理试验用药品提供参考。方法根据《药物临床试验质量管理规范》(GCP)的要求,建立符合我院实际情况的临床试验药房管理体系,药物管理员对试验用药品管理中出现的各种问题进行总结归纳,并积极解决工作中的各种问题。结果与结论目前我院试验药房的管理模式符合本机构的实情,药物管理员在试验用药品管理中发挥着重要作用,通过分析并解决存在的问题,减少了工作中的各种差错,为临床试验结果科学、可靠提供了保障,并保障了受试者用药安全。

118例癫痫患者卡马西平血药浓度监测结果及影响因素分析

目的探讨癫痫患者卡马西平(CBZ)血药浓度的影响因素,为临床合理使用提供依据。方法选取118例规律服用卡马西平治疗的癫痫患者作为研究对象,采用高效液相色谱法(HPLC)进行血药浓度监测,分析影响卡马西平血药浓度的因素。结果75.42%的患者服用卡马西平后血药浓度控制在4~12μg·mL^-1之间;性别因素、年龄因素对卡马西平血药浓度的影响不明显(P>0.05);联合其他抗癫痫药时,无效浓度比例较高,具有统计学差异(P<0.05)。结论服用卡马西平后,患者卡马西平血药浓度的个体差异大,尤其是合并使用其他癫痫药者。因此应避免联合使用,并积极监测患者药物浓度,实施个体化给药,促进安全合理使用。

门诊处方规范性和合理性点评

目的提高处方质量，减少不合理处方，促进合理用药。方法以《处方管理办法》及《医院处方点评管理规范（试行）》为依据，对我院2008-2010年门诊处方进行分类分析，并根据卫生部制定的处方评价表，计算我院门诊处方用药指标。结果2008年调查处方22395张，不合格处方923张，不合格率4．12％；2009年调查处方20723张，不合格处方1025张，不合格率4．95％；2010年调查处方59462张，不合格2853张，不合格率4．80％。处方不合格率均在卫生部要求的5％以下。2008-2010年的用药指标均在WHO制定的发展中国家医疗机构门诊药品合理用药利用标准范围内。影响处方合格率的4种主要类型为诊断不规范、诊断书写不全；处方选择不正确；药品剂量、数量、单位书写错误；用法用量不适宜。结论我院门诊处方用药基本合理，处方不合格率大部分源于处方规范性方面问题。

基于FOCUS-PDCA管理工具提升试验用药品管理效率与质量的实践应用

目的为促进试验用药品管理工作的高效、高质量的发展,保障受试者用药安全。方法调查临床试验药房的管理记录文件,采用FOCUS-PDCA作为管理工具,对改进前后的问题、各项指标进行评价分析。结果改进指标达到了预期目标,处方不合格率由6.02%降低至0.34%;回收数量差异率由1.89%降低到0%;通过整改措施,彻底解决了记录文件中的药名不规范、规格错误、患者姓名错误、年龄错误等问题。结论通过此次FOCUS-PDCA活动,我院试验用药品的管理工作从完全依赖人工管理,转变为信息化系统管理,有效提高了管理效率和质量。我院的探索实践经验具有一定的借鉴意义。

靛玉红衍生物PH Ⅱ-7促进sTRAIL对乳腺癌细胞及其耐药株杀伤的机制研究

目的探讨靛玉红衍生物PHⅡ-7联合肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)对乳腺癌细胞MCF-7及其耐药株MCF-7/ADR的增殖及调节TRAIL受体表达的相关机制。方法采用MTT法,分别检测PHⅡ-7、TRAIL及低浓度PHⅡ-7联合TRAIL处理MCF-7、MCF-7/ADR细胞的生长抑制率,同时以TRAIL敏感细胞MDA-MB-231为对照,证实上述乳腺癌细胞对TRAIL的敏感性;采用流式细胞术检测细胞凋亡和药物作用后活性氧的产生情况;real time PCR检测PHⅡ-7以及PHⅡ-7和活性氧抑制剂NAC联用后,乳腺癌细胞TRAIL功能性受体DR4、DR5的表达情况。结果 PHⅡ-7作用24 h后对MCF-7及MCF-7/ADR的IC50分别为(4.49±1.55)、(3.44±0.90)μmol·L-1,TRAIL可诱导MDA-MB-231细胞凋亡,而MCF-7、MCF-7/ADR对TRAIL极不敏感,各浓度组与MDA-MB-231相比差异具有统计学意义(P<0.05);低浓度PHⅡ-7联合TRAIL可有效促进TRAIL对MCF-7、MCF-7/ADR的杀伤并诱导凋亡,而两药单用对上述细胞的增殖抑制作用有限;此外,低浓度的PHⅡ-7还对人正常细胞PBMC的毒性很小,即使与TRAIL联用,在该浓度范围下也不会对正常组织细胞产生明显毒性;PHⅡ-7可有效诱导MCF-7及MCF-7/ADR细胞内活性氧的产生,同时上调TRAIL受体DR4、DR5的水平,并呈剂量依赖性。当PHⅡ-7与ROS抑制剂NAC联用时,可有效抑制PHⅡ-7对DR4、DR5的表达上调作用。结论低浓度的PHⅡ-7可有效增强乳腺癌细胞MCF-7、MCF-7/ADR对TRAIL治疗的敏感性,其机制可能是通过PHⅡ-7升高细胞内的活性氧水平进而上调TRAIL受体DR4、DR5表达而实现的。本研究为今后PHⅡ-7联合TRAIL治疗方案的临床应用奠定了基础。

非遗传因素(年龄、性别)对肾移植患者他克莫司药物浓度影响的研究

目的探讨肾移植患者接受他克莫司(FK506)治疗后药物浓度与年龄、性别的关系。方法应用全自动化学发光免疫分析仪器测定不同年龄、性别的86例(804例次)患者在肾移植术后口服FK506后的血药浓度。结果年龄<45岁和≥45岁的女性患者术后第2个月时FK506的血药浓度分别为(9.68±1.21)和(10.55±0.77)μg·L-1;术后>3个月时FK506的血药浓度分别为(5.13±1.54)和(5.19±1.57)μg·L-1。年龄<45和≥45年龄男性患者术后第2个月时FK506的药物浓度分别为(10.03±2.13)和(11.17±3.92)μg·L-1;术后>3个月时FK506的药物浓度分别为(4.94±1.75)和(5.03±1.83)μg·L-1。随着年龄增大,FK506的血药浓度也有所增高,但差异无统计学意义(均P>0.05);不同性别的患者对FK506的血药浓度均不产生影响。结论肾移植术后男性及女性不同年龄各时间段的FK506全血浓度分析发现,随着年龄的增大,血药浓度亦有所增高;不同性别对FK506的血药浓度均不产生影响。

多指标正交试验优选菟杞强肾口服液提取工艺

目的优选菟杞强肾口服液最佳提取工艺。方法采用正交试验,以加水量、提取时间、提取次数为考察因素,以淫羊藿苷、干膏得率、总黄酮、总多糖为综合评分指标。结果菟杞强肾口服液最佳水提取工艺为10倍量水浸泡0.5h,提取3次,提取时间第一次2h,第二、三次各1h。结论验证试验表明通过正交试验优选的提取工艺稳定可靠,提取效果较好,可作为菟杞强肾口服液的提取工艺。

肾移植患者他克莫司给药剂量与血药浓度及不良反应的关联分析

目的探讨肾移植患者他克莫司(FK506)给药剂量与血药浓度及不良反应的关联性。方法回顾性分析我院2003年1月-2012年12月256例患者的给药剂量、药物浓度及不良反应,对数据整理、分析。结果随着剂量的调整及移植术后时间的延长,监测的FK506正常谷浓度所占的百分比也随着升高,从56.3%上升至78.5%,而各种不良反应的发生率却降低。结论 FK506具有良好的免疫抑制效果,通过血药浓度监测进行剂量的调整对达到目标谷浓度和减少不良反应有积极的作用。

多指标正交试验优选菟杞强肾口服液超滤工艺研究

目的优选菟杞强肾口服液超滤工艺。方法以总多糖转移率、总黄酮转移率、淫羊藿苷转移率、干膏得率为考察赘标,以超滤功率、超滤压力、药液生药浓度为考察因素,采用正交试验优选菟杞强肾口服雍的超滤工艺。结果优选超滤工艺采用超滤功率为80%、超滤压力为4.5bar、药液生药浓度在25~35mg·mL^(-1)。结论优选出的超滤工艺有效成分转移率高、药液质量稳定、便于操作。

肾移植术后感染分析及药物治疗

目的为肾移植术后感染的治疗并预防提供参考。方法对我院2003～2005年治疗的63例肾移植术后发生14例(15次)感染的病历作临床资料调查和分析。结果感染率为23.81%,死亡率为0%;肺部感染为12例,占感染比例的80%;尿路感染为3例,占20%;感染出现的时间从2个月到12年不等;混合病原体感染1例,细菌感染4例,病毒感染7例,不明病原体感染3例。结论为提高肾移植患者的存活期。

某院95例社区获得性肺炎患者抗菌药物使用情况分析

目的:通过对2009年某院95例社区获得性肺炎患者使用抗菌药物的调查与分析,为临床治疗社区获得性肺炎提供理论依据。方法:抽取某院2009年所有社区获得性肺炎患者的病历,对其抗菌药物应用情况进行统计分析,以药物利用指数(DUI)作为分析判断指标。结果:DUI为0.9～1.1品种有17种,占56.67%,DUI小于0.9的品种有4种,占13.33%,DUI大于1.1的品种有9种,占30%。平均每人使用2.94种抗菌药物,每日抗菌药物费用为216.64元。结论:某院对社区获得性肺炎患者的抗菌药物应用基本合理,但仍有9种品种DUI大于1.1,存在一定的日剂量及给药频次不规范等问题,应加强合理用药。

185例支气管扩张患者抗菌药物使用情况分析

目的:通过对2004～2007年南昌大学第一附属医院185例支气管扩张患者使用抗菌药物的调查与分析,为临床治疗支气管扩张患者提供理论依据。方法:抽取南昌大学第一附属医院2004～2007年所有支气管扩张患者的病历,对其抗菌药物应用情况进行统计分析。以药物利用指数(DUI)作为分析判断指标。结果:DUI为0.9～1.1的品种有16种,占47.06%;DUI小于0.9的品种有5种,占14.71%;DUI大于1.1的品种有13种,占38.23%。平均每人用2.92种抗菌药物,每日抗菌药费为74.42元。结论:该院对支气管扩张患者的抗菌药物应用基本合理,但仍存在DUI大于1.1的品种较多等问题,应加强合理用药。

恩扎卢胺软胶囊在中国健康男性受试者中的生物等效性研究

目的 研究恩扎卢胺软胶囊在中国健康男性受试者体内的生物等效性。方法 用单中心、随机、开放、两周期、两序列、双交叉、单次给药的试验方法设计。受试者空腹或餐后状态下口服受试或参比制剂160 mg后,用LC-MS/MS法检测恩扎卢胺的血药浓度,用WinNonlin 8.1计算药代动力学参数,并评价两制剂的生物等效性。结果 空腹试验入组29例受试者,28例完成试验。单剂量空腹试验的受试制剂和参比制剂恩扎卢胺的AUC_(0-72h)分别为(168 480.62±33 979.51)和(173 853.11±33 279.23) h·ng·mL^(-1),t_(max)别为1.00和1.25 h,C_(max)分别为(6 808.37±1 020.09)和(6 603.99±1 229.95) ng·mL^(-1);餐后试验入组28例受试者,27例完成试验,单剂量餐后给药受试制剂和参比制剂恩扎卢胺的AUC_(0-72h)分别为(174 218.28±35 093.48)和(174 597.58±31 421.57) h·ng·mL^(-1),t_(max)分别为2.50和2.50 h,C_(max)分别为(4 899.81±967.79)和(4 944.46±1 100.71) ng·mL^(-1)。空腹试验中受试制剂和参比制剂的C_(max)和AUC_(0-72h)几何均值比90%置信区间分别为97.86%~106.00%和95.20%~97.99%;餐后试验中受试制剂和参比制剂的C_(max)和AUC_(0-72h)几何均值比90%置信区间分别为93.50%~105.68%和97.50%~101.55%,均在80.00%~125.00%内。仅观察到空腹试验发生2例次可能与研究药物相关的不良事件。结论 在空腹和餐后状态下,2种恩扎卢胺软胶囊在中国健康男性受试者中具有生物等效性,且安全性良好。

UGT1A1*6及*28基因双杂合型患者使用伊立替康联合奈达铂化疗致重度骨髓抑制伴迟发性腹泻1例

伊立替康（CPT-11）是结直肠癌及肺癌等实体肿瘤化疗的重要药物,但部分患者因发生严重腹泻及中性粒细胞缺乏等不良反应而导致化疗中止。在欧美及高加索人群中使用CPT-11发生3-4级不良反应概率约20%左右。伊立替康的毒性与尿苷二磷酸葡糖醛转移酶1A1（UGT1A1）的多态性与密切相关。现报道UGTIA1＊6及＊28基因双杂合型患者使用伊立替康联合奈达铂化疗致重度骨髓抑制伴迟发性腹泻的病例1例。

浅析生物等效性试验风险管理策略

仿制药一致性评价推动着生物等效性试验的开展,生物等效性试验的风险日益突出。本文基于临床试验管理者的视角,对生物等效性试验实施过程中的机构组织管理、受试者管理、试验药物和生物样品管理风险现状及存在问题进行剖析,提出加强对机构管理者及研究者生物等效性试验专业知识和法规的培训、关注受试者招募合规性及试验期间管理的合理性、规范试验药物和生物样品的管理流程和记录等相应的风险管控措施和策略。

参麦注射剂对H_2O_2诱导PC12细胞氧化损伤的保护作用及机制

目的探讨参麦注射剂对H_2O_2诱导PC12细胞氧化损伤的保护作用,并初步探讨其保护机制。方法分别向各给药组加入终浓度2.5、5、10 m L·L-1参麦注射剂,孵育0.5 h后,以H_2O_2(100μmol·L-1)刺激PC12细胞1 h造成的细胞氧化应激损伤模型。之后测定细胞存活率、乳酸脱氢酶(LDH)泄漏率、丙二醛(MDA)生成量和超氧化物歧化酶(SOD)活力,并采用Western blot法测定MAPK信号通路的变化。结果参麦注射剂能明显提高H_2O_2氧化损伤PC12模型细胞的存活率(P<0.01);参麦注射剂(2.5、5、10 m L·L-1)降低模型细胞LDH泄漏率(P<0.01),抑制MDA生成,增加SOD活力(P<0.01)。参麦注射剂可降低由H_2O_2刺激引起的Caspase-3上调,以及MAPK通路上的IKKβ、p38、ERK1的上调,通过MAPK通路保护损伤的PC12细胞。结论参麦注射剂在体外拟神经元工具细胞—PC12细胞上具有抗氧化损伤的作用。

4种中药单体对小鼠脑缺血再灌注损伤的神经保护作用及机制研究

目的：观察中药单体葛根素、川芎嗪、人参皂苷Rb1、羟基红花黄色素A对脑缺血再灌注模型小鼠神经行为学、脑梗死体积及脑血流量的影响，探讨其作用机制。方法按随机数字表法将小鼠分为假手术组、模型组、葛根素组、川芎嗪组、人参皂苷Rb1组、羟基红花黄色素A组，每组24只。除假手术组外，其余各组小鼠采用大脑中动脉栓塞法制备脑缺血1 h再灌注24 h模型。脑缺血后1 h，葛根素组小鼠尾静脉注射3μmol/kg葛根素溶液、川芎嗪组尾静脉注射3μmol/kg川芎嗪溶液、人参皂苷Rb1组尾静脉注射3μmol/kg人参皂苷Rb1溶液、羟基红花黄色素A组尾静脉注射3μmol/kg羟基红花黄色素A溶液。各组小鼠于脑缺血1 h再灌注后24 h进行神经行为学评分，采用2,3,5-氯化三苯基四氮唑染色观察小鼠脑梗死体积，采用多普勒激光血流检测仪测定小鼠脑皮层血流量，采用化学比色法检测脑组织NO含量，采用蛋白免疫印迹法检测活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cleaved-caspase-3）、NF-κB p-p65蛋白表达。结果与模型组比较，葛根素组、川芎嗪组、人参皂苷Rb1组、羟基红花黄色素A组小鼠脑梗死体积[（15.83±1.83）%、（22.00±2.53）%、（22.83±1.83）%、（17.83±1.72）%比（34.67±2.66）%]降低（P＜0.01或 P＜0.05），脑皮层血流量[（598.81±9.90）μl/（kg？min）、（614.78±9.20）μl/（kg？min）、（577.83±5.55）μl/（kg？min）、（583.54±7.98）μl/（kg？min）比（548.43±1.97）μl/（kg？min）]升高（P＜0.01或P＜0.05），脑组织NO水平[（17.09±1.18）μmol/L、（18.54±0.54）μmol/L、（18.17±0.49）μmol/L、（15.10±0.73）μmol/L比（20.63±0.73）μmol/L]、cleaved-caspase-3[（1.02±0.08）、（1.12±0.04）、（0.87±0.08）、（1.07±0.08）比（1.30±0.06）]、NF-κB p-p65/NF-κB p65蛋白[（1.03±0.19）、（1.15±0.05）、（1.12±0.08）、（0.72±0.08）比（1.45±0.08）]表达降低（P＜0.01或 P＜0.05）。结论4种中药单体均可不同程度改善脑缺血再灌注小鼠的神经功能和脑组织功能，缓解缺血症状，增加血流量，抑制细胞凋亡和炎症因子的释放。