柚皮素通过抑制TGF-β1/smad信号传导通路缓解糖尿病肾病大鼠肾损伤

目的探讨柚皮素对糖尿病肾病大鼠肾脏的保护作用及其对TGF-β1/smad信号传导通路的影响。方法将糖尿病肾病模型大鼠随机分为糖尿病肾病组和糖尿病肾病+柚皮素组,用药治疗6周。检测大鼠24 h尿蛋白定量、肌酐清除率和肾脏指数;HE染色观察肾组织形态和检测肾小球面积;实时荧光定量PCR检测Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、TGF-β1、Smad2和Smad7 mRNA的表达;Western blot检测Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、TGF-β1、smad7、总smad2和磷酸化smad2蛋白。结果糖尿病肾病组大鼠24 h尿蛋白(P<0.01)和肾脏指数(P<0.01)显著升高,肌酐清除率明显下降(P<0.01),肾小球明显肥大(P<0.05),Ⅳ型胶原和纤维连接蛋白的mRNA水平和蛋白表达量均升高,TGF-β1和磷酸化smad2蛋白的表达量均升高,smad7蛋白表达量降低;经柚皮素50 mg/kg治疗后能明显降低糖尿病肾病大鼠的24 h尿蛋白(P<0.01)和肾脏指数(P<0.05),提高肌酐清除率(P<0.05),减轻肾小球肥大(P<0.05),Ⅳ型胶原和纤维连接蛋白的mRNA水平和蛋白表达量降低,TGF-β1和磷酸化smad2蛋白的表达量均降低,smad7蛋白表达量升高。结论柚皮素可能通过调控糖尿病肾病肾组织TGF-β1/smad信号通路表达,减轻肾脏病理损害。

艾地苯醌对帕金森病模型小鼠的神经保护作用及机制

目的探讨艾地苯醌(idebenone)对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病(PD)模型小鼠的神经保护作用及其可能的机制。方法将48只雄性C57/BL6小鼠随机分为正常对照组、PD模型组、艾地苯醌低剂量组以及高剂量组,每组12只。按体重30 mg/kg给予小鼠腹腔注射MPTP(连续5 d)建立PD模型。PD造模前5 d分别按体重100、200 mg/kg给予艾地苯醌低剂量组及高剂量组小鼠艾地苯醌灌胃干预,连续11 d。采用爬杆实验和倒挂实验检测小鼠的运动能力;采用免疫组化法检测各组小鼠黑质区酪氨酸羟化酶阳性(TH+)细胞数;采用Western blot检测各组小鼠脑组织B淋巴细胞瘤-2(Bcl-2)、与Bcl-2相关的促凋亡调节因子X(Bax)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)、Cleaved-Caspase-3以及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路相关蛋白的表达情况。结果与PD模型组相比,艾地苯醌低、高剂量组小鼠爬杆完成时间明显缩短(P<0.05),脑内Cleaved-Caspase-3/Caspase-3比值明显降低,黑质区TH阳性细胞数、脑内Bcl2/Bax比值、PI3K磷酸化水平明显增加(均P<0.05),艾地苯醌高剂量组小鼠倒挂实验评分以及脑内AKT磷酸化水平明显增加(均P<0.05)。结论艾地苯醌可能通过激活PI3K/AKT通路抑制多巴胺能神经元线粒体凋亡,进而发挥神经保护作用。

帕金森病轻度认知障碍患者脑结构网络改变与肠道菌群的关系

目的通过神经影像学、肠道微生物学等技术探究帕金森病轻度认知障碍(PD-MCI)患者脑结构网络与肠道菌群的关系,以及其对认知功能的影响。方法纳入PD-MCI组29例和PD认知正常组(PD-NC)17例,收集磁共振T1加权像和弥散张量成像进行图论分析,以及粪便样本进行16s DNA分析。偏相关分析比较差异菌与差异结构网络属性以及与认知量表评分的相关性,后行中介效应分析。结果PD患者的Prevotellaceae菌、Alloprevotella菌和UCG-10的丰度与语言和记忆力认知域呈正相关,而UCG-010的丰度与执行功能呈负相关,肠道菌群也与多个差异脑结构网路节点特性有关;进行中介效应分析显示,Prevotellaceae菌对于逻辑记忆的影响受到右侧岛盖部额下回的节点度的调节(IE=0.074,95%CI:0.21~0.001,P=0.046)。结论PD患者差异菌的丰度、脑结构网络与MCI的相关性分析和中介效应分析发现Prevotellaceae菌可能与MCI关联的特定脑结构网络有关,提示肠道菌群可能通过脑-肠轴介导脑网络改变影响认知功能。

α-突触核蛋白异常聚集与传播在帕金森病发生发展中的作用及机制

帕金森病是最常见的与年龄相关的神经退行性病,影响患者的生活质量,给社会和家庭带来巨大负担。帕金森病典型的病理学特征为α-突触核蛋白(α-syn)在中脑黑质-纹状体区的异常聚集,造成多巴胺能神经元死亡。然而,随着研究的深入,发现α-syn介导星形胶质细胞功能异常导致血脑屏障破坏和小胶质细胞介导炎性因子的释放与帕金森病的发病机制有关。因此,将神经元、胶质细胞、血管作为一个神经血管单元整体开展研究能够更好地反映疾病的病理生理环境,揭示其发病机制。已有研究发现α-syn可通过朊蛋白样、隧道纳米管、外泌体等方式传播,与帕金森病的发生发展密切相关。随着Braak病理分期的提出和早期帕金森病前瞻性队列研究结果的公布,提示外周α-syn向中枢传播可能是介导帕金森病发生发展的另一重要途径。针对α-syn异常聚集和传播的研究可为帕金森病的发病机制提供新的思路,为帕金森病的疾病修饰治疗提供新的靶点。文中就α-syn的异常聚集与传播在帕金森病发病机制中的作用进行综述。