PI3Kα抑制剂的虚拟筛选、分子动力学模拟及活性验证

磷脂酰肌醇-3激酶信号通路的异常激活与肿瘤的发生与发展密切相关,被视为开发癌症治疗药物的关键靶点之一。本次实验采用基于靶点的虚拟筛选方法,根据Lipinski’s规则和PAINS规则对ZINC15化合物数据库进行类药性筛选并从中过滤出来500万个化合物,使用分子对接软件Autodock-vina将这批化合物对接到PI3Kα蛋白激酶(PDB ID:2RD0)的活性口袋中,通过聚类分析去除结构相似度高的化合物,应用ADMETlab评价化合物的成药性,随后对精筛出来的化合物做进一步的体外活性测试。采用分子动力学模拟和MM-GBSA方法验证复合物体系的稳定性,最终获得4个潜在的PI3Kα靶向小分子抑制剂。化合物ZINC33127329的生物活性在微摩尔级别,其IC_(50)值为8.79±2.58μmol/L。研究活性化合物与PI3Kα蛋白激酶的互作模式,揭示该化合物的构效关系,为设计选择性高,效力强的靶向PI3Kα蛋白激酶抑制剂提供了一定的理论指导与设计思路。

硝基咪唑类药物的研究进展

介绍了一系列硝基咪唑类化合物,综述了其在抗菌、抗结核、抗肿瘤、抗病毒及抗原虫等方面的研究进展及应用,并对硝基咪唑类药物未来的发展趋势进行了展望。

树豆酮酸B的全合成

树豆酮酸B显示出良好的过氧化物酶体增生物激活受体γ拮抗活性,具有潜在抗糖尿病的生物活性。以4-甲氧基水杨酸甲酯为起始原料,经Williamson醚化、O[1,3]迁移和Claisen重排一锅反应、酚羟基甲基化保护、酯水解、C—H活化/环合级联反应、选择性脱甲基、水解6步反应合成树豆酮酸B,总收率为18.2%,化合物结构经^(1)HNMR、^(13)CNMR和ESI-HRMS表征,与目标产物相符。报道树豆酮酸B的全合成路线,为树豆酮酸B的开发应用奠定了基础。

基于网络药理学和分子对接探讨杆努尽烟治疗慢性支气管炎的作用机制

目的基于网络药理学探究杆努尽烟治疗慢性支气管炎的作用机制。方法利用TCMSP、SwissTarget Prediciton等数据库预测杆努尽烟活性成分及靶点;在TTD、Durgbank、DisGeNT数据库检索慢性支气管炎靶点,利用Cytoscape Version 3.6.1软件构建活性成分-关键靶点网络,采用String Version 10.5数据库构建靶点蛋白相互作用(PPI)网络,运用AutoDock-vina软件进行分子对接,分析杆努尽烟活性成分与主要靶点的结合能,运用DAVID 6.8软件对关键靶点进行GO富集及KEGG通路分析。30只SD大鼠随机分为正常对照组,模型组,杆努尽烟高、低剂量组,阳性药物组,烟熏加脂多糖气管注射法建立慢性支气管炎大鼠模型。给药28 d后取大鼠肺组织进行HE染色,ELISA法检测TNF-α水平,RT-qPCR和Western blot法检测NF-κB蛋白及mRNA表达。结果获得杆努尽烟活性成分5种,作用于慢性支气管炎靶点23个,这些靶点调控NF-κB、TNF-α等炎症因子介导的核受体转录途径、色氨酸代谢、花生四烯酸代谢等生物通路,减缓炎症反应,治疗慢性支气管炎。与模型组比较,杆努尽烟高、低剂量组大鼠呼吸系统症状均有改善,肺组织炎症减轻及匀浆中TNF-α水平、NF-κB mRNA及蛋白表达降低(P<0.05)。结论杆努尽烟治疗慢性支气管炎的作用机制可能与其抑制TNF-α、NF-κB表达,减缓肺组织炎症反应有关。