4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的简便合成

以3-甲氧基苯胺和3,3-二乙氧基丙酸乙酯为原料,通过串联的甲酰化-加成环化-氯化反应和氧化酰胺化反应,制备得到了抗癌药Lenvatinib(乐伐替尼)关键中间体4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。用1HNMR、13CNMR和EA对产物进行了结构表征,并考察了最佳反应条件。结果表明:以BF_3·Et_2O作为催化剂和溶剂,在微波辅助下,n(3-甲氧基苯胺)∶n(3,3-二乙氧基丙酸乙酯)∶n(DMF)∶n(POCl_3)=1.0∶1.0∶1.0∶2.5,90℃反应20 min,一锅法合成得到了4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲醛,收率72.2%;然后,以CuI为催化剂,在n(CuI)∶n(4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲醛)∶n(NH_4HCO_3)∶n(TBHP)=1∶20∶60∶30,80℃反应4 h的条件下,制备得到了4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺,收率84.5%。