HIF-1介导血管内皮功能障碍的机制研究进展

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是一类在缺氧条件下被激活的转录因子,可调控一系列与代谢、血管生成、炎症反应等相关的基因表达,从而影响细胞的生理功能。缺氧可异常活化HIF-1,结合下游调控因子,造成生理病理改变。此外非编码RNA、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路亦可调控HIF-1,进而影响细胞功能。HIF-1在血管内皮功能的调控中发挥重要作用,其异常表达或功能失调可能造成血管内皮细胞凋亡、炎症、氧化应激,导致血管内皮细胞靶部位内皮功能障碍,引起血管病变。本文就HIF-1在生理状态及缺氧条件下的调节方式及其调控内皮功能障碍的作用机制等作一综述,为相关疾病的预防和治疗提供新的思路和策略。

黄酮类化合物对内皮细胞损伤的保护作用及机制研究进展

血管内皮损伤是动脉粥样硬化的始动因素。目前,西医治疗的效果不佳且存在较多不良反应。中药有效成分黄酮类化合物可通过减轻炎症反应、抑制氧化应激、改善凋亡及自噬等途径调控内皮细胞功能,在动脉粥样硬化防治方面具有多途径、多环节、多靶点等优势,极具开发潜能。该文对近年来黄酮类化合物改善内皮损伤作用及机制研究进行了综述,为推动血管内皮损伤新型候选药物的发现及黄酮类化合物的广泛应用提供参考及理论依据。

一例口服胺碘酮致肺间质性病变的药学实践

目的以1例口服胺碘酮致肺间质性病变的患者为例,探讨临床药师识别药物不良反应的策略。方法结合胺碘酮致肺间质性病变的特点、危险因素及可能机制,对胺碘酮与肺间质性病变的关联性进行评价,并开展药学监护与用药教育。结果该患者肺间质性病变与胺碘酮的因果关系评定等级为可能有关;患者对药物的不良反应认识及自我监护意识提高。结论临床药师通过整理分析患者病史及用药史,利用循证药学方法,可协助临床及早识别高危患者与药品不良反应,最大程度避免药源性损害。

基于转录组测序探讨EGFR-TKI致HaCaT细胞损伤机制

目的:探讨表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)致人永生化角质形成细胞(HaCaT)损伤机制,从而初步探索该药物诱导表皮不良反应机制。方法:利用MTS及Hoechst染色建立TKI药物对HaCaT细胞损伤模型;通过转录组测序筛选差异基因;利用数据库收集表皮不良反应靶点;将差异基因与表皮不良反应靶点取交集,得到潜在作用靶点;利用DAVID及R软件对潜在靶点进行京都基因和基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)及基因本体论(gene ontology,GO)分析;应用STRING数据库进行蛋白互作(protein protein interaction,PPI)分析,并采用Cytoscape软件进行可视化分析和拓扑参数分析;通过Autodock软件对关键基因与EGFR-TKI药物进行分子对接;运用实时荧光定量PCR检测分子对接中结合能最低的靶点;利用免疫印迹实验(Wesrtern Blot)法检测通路相关蛋白表达。结果:MTS及Hoechst染色表明,奥希替尼与阿法替尼对细胞存活率有明显抑制作用;取交集后得到176个潜在作用靶点;PPI显示IL6、HSPA5、FN1、VEGFA、XBP1、TLR4、MMP1、CCL2、PTGS2和VWF可能是EGFR-TKI表皮毒性关键靶点;KEGG信号通路包括IL-17、PI3K-Akt通路;GO功能涉及内质网应激、氧化应激、脂多糖反应;分子对接表明,奥西替尼、阿法替尼与PTGS2、HSPA5、MMP1、VEGFA和FN1有较好的结合活性。实时荧光定量PCR显示,奥西替尼与阿法替尼处理HaCaT细胞后FN1、HSPA5和PTGS2表达上调,VEGFA和MMP1表达下调;免疫印迹实验表明FN1蛋白表达增加,VEGFA蛋白表达减少。结论:EGFR-TKI药物可能通过抑制PI3K-Akt、IL-17信号通路中的MMP1、VEGFA产生,促进PTGS2、FN1、HSPA5表达,损伤HaCaT细胞,从而产生表皮毒性。

真实世界免疫检查点抑制剂相关不良反应监测数据分析

目的 回顾性分析宁德师范学院附属宁德市医院(简称“本院”)免疫检查点抑制剂(ICIs)临床应用中不良反应发生情况。方法 通过医院信息系统(HIS)收集2021年1月1日至12月31日本院ICIs治疗的患者,对其不良反应监护及发生情况进行分析。结果 80例使用ICIs的患者中,发生免疫相关甲状腺功能损害7例(8.75%)、免疫相关性肺炎4例(5.00%)、免疫相关性皮肤损害3例(3.75%);仅67.50%病例有定期评估甲状腺功能,47.50%病例定期评估肾上腺皮质功能,50.00%病例定期评估心脏功能,不良反应监护存在不完善或未监护情况。结论 本研究中需临床干预的免疫相关不良反应发生率与既往研究一致,发生不良反应患者的处置基本合理;临床药师通过加强对医院ICIs相关不良反应的监护及分析,可促进临床规范使用ICIs。

SIRT1改善糖尿病血管内皮功能的机制研究进展

血管内皮功能障碍是糖尿病血管并发症发生的始动因素和主要病理生理学基础,是糖尿病血管病变的早期标志。临床治疗糖尿病的最终目的就是预防糖尿病血管病变,故改善血管内皮功能障碍是治疗糖尿病重要标靶。大量研究表明SIRT1与高糖所致内皮损伤密切相关,可通过抵抗炎症、氧化、衰老等改善血管内皮细胞功能。文章将对SIRT1改善血管内皮功能的机制研究作简要概述。

闽东地区SLCO1B1基因型分布及其对血脂的影响

目的:探究闽东地区人群SLCO1B1基因型的分布,结合血脂情况,研究SLCO1B1基因型对血脂水平的影响。方法:收集2020年3月至2021年2月于宁德师范学院附属宁德市医院进行SLCO1B1基因型检测的2655例宁德籍贯患者SLCO1B1基因型及服用他汀类等降脂药前的血脂水平,采用统计学方法分析SLCO1B1与血脂水平的相关性。结果:闽东地区人群SLCO1B1*1b(388A>G)基因型分布为AA 5.80%、AG 34.73%、GG 59.47%,SLCO1B1*5(521T>C)基因型分布为TT 77.25%、TC 21.21%、CC 1.54%;SLCO1B1*5(521T>C)CC型的携带者,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平显著升高(P<0.05)。结论:SLCO1B1*5(521T>C)基因型可能成为预测血脂异常的新靶点,闽东地区12.15%的人群SLCO1B1*5(521T>C)携带C等位基因,结合既往研究,服用他汀类药物需关注患者肌毒性的风险。

氟伐他汀对高糖环境中培养的原代人脐静脉内皮细胞损伤改善作用及其机制

目的 观察氟伐他汀(Flu)对高糖环境中培养的原代人脐静脉内皮细胞损伤的改善作用,并探讨其作用机制。方法 以原代人脐静脉内皮细胞为实验对象,并将其随机分为Flu+高糖组、Flu组、高糖组、对照组。Flu+高糖组在高糖培养基(含30.5 mmol/L葡萄糖的ECM培养基)中加入0.01、0.1、0.125、0.25、0.5、1.0μmol/L Flu处理12 h;Flu组在常规培养基中加入0.01、0.1、0.125、0.25、0.5、1.0μmol/L Flu处理12 h;高糖组于高糖培养基中培养24 h;对照组常规培养。采用MTS法检测各组细胞活力,根据细胞活力值,后续实验中Flu+高糖组中Flu的浓度选定0.25、0.5、1.0μmol/L。流式细胞术检测各组细胞内活性氧(ROS);化学比色法检测各组细胞内丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽(GSH);RT-PCR法检测各组细胞内Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶(SIRT1)、叉头框转录因子O1(FOXO1)、SOD2 mRNA。结果 经24 h贴壁培养,与对照组比较,高糖组细胞活力降低(P均<0.05);与高糖组比较,Flu+高糖组(0.25、0.5、1.0μmol/L)细胞活力提高(P均<0.05)。与对照组比较,高糖组细胞内ROS和MDA水平高,SOD和CAT水平低,GSH水平高,SIRT1、SOD2 mRNA相对表达量低(P均<0.05);与高糖组比较,高糖+1.0μmol/L Flu组细胞内ROS、MDA水平降低,SOD、CAT水平升高,GSH水平降低,SIRT1 mRNA、SOD2 mRNA相对表达量高(P均<0.05)。各组FOXO1 mRNA相对表达量比较,P均>0.05。结论0.25、0.5、1.0μmol/L Flu可改善高糖诱导的原代人脐静脉内皮细胞损伤,其改善作用机制可能是提高细胞中抗氧化酶水平,上调SIRT1基因表达,抵抗高糖诱导的氧化损伤。

基于网络药理学预测畲药小香勾治疗痛风性关节炎相关潜在作用靶点和信号通路

目的基于网络药理学探讨畲药小香勾治疗痛风性关节炎的作用机制。方法采用Pubchem数据库检索小香勾活性化合物的三维结构信息,并将结构文件上传至Pharmmapper数据库进行药效团模型靶点预测。通过GeneCards、OMIM、TTD、Drugbank、PharmGBK数据库将疾病靶点与药效团模型靶点取交集,获得小香勾治疗痛风性关节炎的潜在作用靶点。利用Cytoscape软件及STRING数据库进行“药物-靶点”的可视化网络拓扑分析和PPI网络图谱的绘制,并筛选出药物作用的核心靶点。利用DAVID数据库对潜在作用靶点进行基因本体(GO)功能富集分析和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。结果共得到小香勾6个活性化合物的50个潜在作用靶点。GO功能富集分析共得到181个条目,其中细胞组成20条(11.0%),分子功能43条(23.8%),生物过程118条(65.2%)。KEGG提示小香勾主要通过能量代谢途径、花生四烯酸代谢、亚油酸代谢、蛋白聚糖途径等通路发挥抗炎镇痛的功效,涉及的核心蛋白包括:MAPK1、SRC、MMP9、PTGS2、MAPK14、MMP3、NOS2、ADAM17、PPARG、PLAU。结论初步阐明小香勾可能通过影响代谢途径相关靶点和生物过程发挥治疗痛风性关节炎的作用,为下一步进行科学验证提供了基本方向。

基于网络药理学与分子对接技术探究通心络防治心肌缺血再灌注损伤的作用机制

目的基于网络药理学联合GEO数据库的分析方法与分子对接技术探究通心络组方防治心肌缺血再灌注损伤(MIRI)的作用机制。方法采用BATMAN-TCM 2.0获取通心络有效成分与作用靶点,利用GEO获取GSE160516芯片数据,筛选差异表达基因。借助Cytoscape软件构建蛋白质互作网络与中药—活性成分—靶点网络,分析核心靶点及关键化合物。基于DAVID开展GO和KEGG富集分析,利用AutoDock Vina验证靶点与化合物的结合活性。结果获取通心络防治MIRI的核心靶点20个、关键成分15个。富集分析得到主要GO功能条目1098个,KEGG信号通路57条。分子对接显示,β-谷甾醇、3-乙酰基-11-酮-β-乳香酸等成分与PTGS2、NFKBIA、PPARG、SLC7A11等靶点有较强亲和能力。结论通心络可能通过抗氧化应激、抑制铁死亡及抑制炎性反应等生物学途径干预MIRI,机制可能主要与TNF、AGE-RAGE、Toll样受体、NF-κB等信号转导通路密切相关。