真实世界数据/真实世界证据应用的政策法规及指导原则的比较研究

国内外监管机构已经对如何利用真实世界数据(real world data,RWD)和真实世界证据(real world evidence,RWE)支持医药产品研发和监管决策开展了多项讨论,并体现在相关指导原则和框架文件中。我国RWD/RWE应用的开展与推广较国际先进监管机构晚,体系和条件与发达国家和地区存在差距。本文旨在通过对各地区现行RWD/RWE应用相关的政策法规及技术指导原则进行要素分析和比较研究,希望通过基于资料总结讨论各地区关于RWD/RWE的应用现状,为探索适合中国的RWD/RWE应用策略提供有益的参考。

药学专业毕业生医院实习带教模式的探讨

毕业实习是年轻药师培养各项技能,进行角色转变的关键环节。该文通过探讨现有的药学专业实习生在医院实习两种常见的带教模式:轮转制和导师制的优缺点并提出建议,为提高医院药学专业实习生带教水平提供参考。教学医院对药学专业毕业生的培养应当根据学生的水平和性格,因材施教,选择适宜的带教模式,才能做到有的放矢,个性化指导,有助于学生专业水平的提高和身心健康发展。

生物等效性试验中口服托吡酯致中性粒细胞减少1例

托吡酯临床常用于癫痫和偏头痛的治疗,中性粒细胞减少是其罕见的不良反应,在中国或健康人中未见报告。本文报道了1例中国成年男性健康志愿者在参加托吡酯片生物等效性(bioequivalence,BE)试验过程中发生中性粒细胞减少的病例,并讨论了该病例的处理及转归,以期引起对托吡酯相关血液系统不良反应及临床试验中健康志愿者安全性保护的关注,为特异性药物诱导的中性粒细胞减少症(idiosyncratic drug-induced neutropenia,IDIN)的早期诊疗提供一些参考。

糖尿病心肌病发病机制的研究进展

糖尿病威胁人类的健康日益突出。高血糖引起的心血管并发症涉及到心肌病变和血管病变。而糖尿病引起的糖尿病心肌病发病机制是由多因素所致,糖尿病通过各种心肌细胞器结构的改变(线粒体、内质网等)、信号途径、酶学及基因学的变化和炎症因子等病理机制,导致心脏纤维化、心肌肥厚、心脏扩大、心力衰竭和心律失常。本综述详细阐述糖尿病心肌病发病机制的研究进展。

阵发性房颤诱发大鼠心房肌电重构特征研究

目的:探讨氯化钙-乙酰胆碱混合液引起的房颤大鼠心房电重构特征。方法:雄性SD大鼠,随机分为正常组和模型组,每组20只。CaCl210mg/mL+ACh 66μg/mL混合液尾静脉注射诱发大鼠房颤,连续诱发7d,正常组静脉注射生理盐水7d。心电图监测大鼠房颤持续时间、心房复极相关心电图参数变化。7d后,观察正常和房颤大鼠心房肌有效不应期,Western-blot法测定心房肌通道蛋白Kv 1.5、Kv 4.2/4.3,钙稳蛋白FKBP 12.6和缝隙连接蛋白Cx40的表达。结果:Ach-CaCl2连续静脉注射引起大鼠房颤持续时间逐渐延长,与正常组相比,房颤大鼠P波变宽,Pd增大,心房有效不应期缩短(P<0.01),同时心房肌Kv 1.5、Kv 4.2/4.3表达下降,FKBP12.6减少,Cx40含量下降(P<0.05)。结论:氯化钙-乙酰胆碱混合液持续给予7d,大鼠心房发生电重构,特征符合或接近临床房颤基质电重构特征。

平衡透析法考察豆腐果苷血浆蛋白结合率:种属差异研究（英文）

糖苷类化合物豆腐果苷在人与大鼠体内处置过程存在种属差异。药物血浆蛋白结合率是决定药物整体分布、排泄、活性及毒性的重要决定过程。本文旨在应用平衡透析法评价蛋白结合率差异在豆腐果苷种属差异中的作用。研究采用HPLC-ESI-MS方法进行检测,并对试验中的一些影响因素进行了优化。在试验中的四个浓度下,大鼠血浆蛋白结合率在10.33%-11.03%,人血浆蛋白结合率在10.60%-10.98%。结果表明人与大鼠药代动力学参数的差异不是由蛋白结合率的差异所导致。这是有关豆腐果苷蛋白结合率相关研究的首次报道。

关白附总碱盐抗大鼠房颤作用

目的观察关白附总碱盐抗房颤作用。方法雄性SD大鼠,随机分组,CaCl210mg/mL+ACh 66μg/mL混合液iv诱发大鼠房颤,连续7d,于大鼠造模第4天起,关白附治疗组po 5、15、45mg/kg,绝奈达隆1mg/kg ip,每天1次,正常组静脉注射生理盐水7d。心电图监测大鼠房颤持续时间及QTc。7d后,测定大鼠心房肌有效不应期,western-blot法测定心房肌缝隙连接蛋白Cx40的表达。结果 Ach-CaCl2连续静脉注射引起大鼠房颤持续时间逐渐延长,与正常组比,心房有效不应期缩短(P<0.01),心房肌Cx40含量下降(P<0.05)。关白附能有效抑制房颤持续时间,延长心房ERP,保护心房Cx40表达。结论关白附能有效对抗房颤,改善房颤引起的电重构。

应用膜片钳技术研究豆腐果苷对hERG钾通道电生理功能的影响

目的:探讨豆腐果苷对hERG钾离子电流的影响及潜在心脏毒性。方法:使用稳定转染hERG基因的CHO细胞,通过全细胞膜片钳技术检测不同浓度豆腐果苷对hERG通道电流活动的作用。结果:豆腐果苷对hERG钾通道的IC50约为47μmol/L,比临床常规剂量下人体内峰浓度高1 000倍以上。结论:临床常用剂量下,豆腐果苷发生与hERG通道抑制作用相关的心脏安全性问题的可能性非常小。

临床试验辅助管理系统的设计与初步实践

在临床试验的实施过程中,电子化管理可有效实现规范有效的管理以及质量控制并提高工作效率和水平,但国内目前相关电子管理系统的应用较少。为此,本临床试验机构自主研发了一个"临床试验辅助管理系统",应用计算机网络和数据库技术初步实现临床试验的电子化管理。本文阐述了该系统中研究者信息管理、项目管理、标准操作规程管理等三大功能模块的设计要点及其应用,并就系统的深入开发利用进行了探讨。

不同领域现实世界临床研究证据转化的应用策略

参考已发布的政策法规指导意见,通过文献检索现实世界研究相关的专家共识指南,总结国内外现实世界临床研究不同领域的研究现况,归纳不同领域现实世界临床研究证据转化的观点,结合典型案例,为现实世界数据转化为现实世界证据的应用提供策略支持。

产生现实世界证据的现实世界数据应用现状及展望

现实世界数据(real-world data,RWD)在医药卫生领域的应用日益广泛。在RWD转化为现实世界证据(real-world evidence,RWE)的过程中也涌现了大量问题,其中主要关注点在于RWD相关的数据质量和数据标准问题。本文着眼于RWD来源、数据合规性,讨论其数据标准及其质量控制问题,并对其未来可能的发展途径作一展望。

丹参素对异丙肾上腺素损伤大鼠内皮血管活性的保护作用及机制研究

目的观察异丙肾上腺素持续给药对大鼠内皮血管活性的影响及丹参素的保护作用。方法雄性SD大鼠随机分为5组:对照组,模型组,丹参素高、低剂量(3、10 mg/kg)组,缬沙坦(10 mg/kg)阳性对照组。血管切片染色观察组织形态改变;观察各组大鼠内皮完整胸主动脉环对内皮依赖型血管收缩剂杨梅黄酮、内皮依赖型血管舒张剂乙酰胆碱的反应性,观察缝隙连接开放剂AAP-10和阻断剂18α-甘草次酸对模型大鼠血管环舒缩功能的影响;Western blotting法测定血管缝隙连接蛋白Connexin 43(Cx43)、Connexin 40(Cx40)的表达水平。结果模型组大鼠血管中膜厚度明显增加,收缩舒张功能均下降;与模型组相比,丹参素给药组大鼠血管组织结构有所改善,血管舒缩功能显著提高(P<0.05)。与模型组相比,模型大鼠胸主动脉环用18α-甘草次酸孵育后收缩功能显著降低(P<0.05),用AAP-10孵育后收缩功能恢复,舒张功能改变不明显。Western blotting结果显示,丹参素和缬沙坦治疗组均可有效逆转异丙肾上腺素引起的Cx40、Cx43水平降低(P<0.05)。结论丹参素可有效保护异丙肾上腺素引起的大鼠血管环收缩与舒张功能损伤,其机制可能与丹参素保护血管上缝隙连接蛋白表达,逆转受损信号传导有关。

药物Ⅰ期临床试验中受试者筛选失败及脱落原因分析探讨

目的:分析药物Ⅰ期临床试验中受试者筛选失败及脱落的常见原因,探讨提高筛选合格率及应对受试者脱落的方法对策。方法:收集自2017年11月至2019年1月开展并完成的药物Ⅰ期临床试验信息,统计参加筛选的志愿者的筛选失败原因,以及入选受试者的脱落原因。结果:研究纳入药物Ⅰ期临床研究13项,共筛选志愿者1629例次,筛选失败963例次,筛选失败率59.12%。筛选失败原因为实验室检查结果异常343例次(33.99%),除实验室检查外的其他检查结果异常224例次(22.20%),撤回知情同意215例次(21.31%),个人史符合排除标准122例次(12.09%),其他原因105例次(10.41%)。脱落7例次,脱落率1.05%。脱落原因为:因个人原因退出4例次,入住体检不合格1例次,不良事件2例次。结论:实验室检查结果异常、其他检查结果异常和撤回知情同意是志愿者筛选失败的主要原因。脱落原因多为不可控因素。降低筛选失败率和脱落率,深度知情和以保护受试者权益为出发点的过程管控是其中的关键环节。

中国与ICH药物临床试验质量管理规范的比较研究

我国GCP与ICH-GCP之间有很多异同点,两者各自有其优势和缺点,本文从伦理委员会、申办者的职责、受试者权益保护、试验用药品的管理、文件资料管理5个方面阐述两者之间的异同点,针对以上比较结果作出讨论和提出建议。提出通过借鉴国际药物临床试验管理规范的优势经验,进一步完善我国GCP的制定和药物临床试验监管工作,使我国临床试验政策法规的制定能够与国际接轨,更好地规范临床试验行为,提高临床试验质量。

生物等效性研究数据管理质量控制体系的建立及应用

数据管理是生物等效性研究中不可或缺的步骤之一,数据管理的规范性和严谨性是影响生物等效性研究质量的重要因素。如何规范生物等效性研究中的数据管理流程,提高生物等效性研究的数据质量,建立和优化质量控制体系尤为关键。本文通过对生物等效性研究中数据管理质量控制体系建立所需遵循的法规、指南和标准、所需制定的标准操作规程、所需进行的过程质控及研究结束后所需保存的文件4个方面进行阐述,旨在为现今深化审评制度改革形势下如何更好地建立生物等效性研究数据管理的质控体系、完善数据管理的工作流程、提高生物等效性研究的数据质量提供有益的参考。

小檗碱衍生物CPU 86017抑制K_V1.5电流(I_(Kur))及对抗SD大鼠房颤作用(英文)

目的:研究小檗碱衍生物CPU86017对抗房颤作用及其离子通道机制。方法:运用膜片钳技术在稳定表达人心房肌Kv1.5钾通道细胞系(HEK293)及豚鼠心房肌细胞上观察CPU86017对超速整流钾通道(IKur)的作用,观察CPU86017(1.25或2.5mg·kg-1)对比阳性药azimilide(3mg·kg-1)对乙酰胆碱(ACh)和CaCl2诱发的大鼠房颤的治疗作用。结果:CPU86017依浓度抑制IKur,对豚鼠心房肌细胞和培养的HEK293细胞上IKur的半数抑制浓度(IC50)分别是4.56和0.21μmol·L-1。在乙酰胆碱(ACh)和CaCl2诱发的房颤模型上,CPU86017有效缩短房颤持续时间,逆转房颤所致心房有效不应期(AERP)的缩短。结论:CPU86017能抑制KV1.5编码的电流IKur,改善房颤大鼠心房ERP的病变,有效对抗房颤。

HPLC-MS/MS法测定2型糖尿病患者血浆中瑞格列奈

目的建立高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定2型糖尿病患者血浆中瑞格列奈的浓度。方法采用Zorbax Eclipse XDB-C18色谱柱(150 mm34.6 mm,5μm);流动相:5 mmol醋酸铵水溶液(含0.1%甲酸)–乙腈(10∶90);柱温:35℃;体积流量:0.5 mL/min;进样器温度为常温;进样体积:5μL,进样时间:6 min。采用电喷雾离子源(ESI),正离子多反应离子监测(MRM)扫描,瑞格列奈、内标那格列奈的检测离子对分别为:m/z 453.6→230.5、m/z 318.4→166.3。采集规律服用瑞格列奈片的2型糖尿病患者静脉血约4m L,采用HPLC-MS/MS法测定患者血药浓度。结果瑞格列奈在0.1～50 ng/mL线性关系良好,定量下限为0.1 ng/mL。在定量下限(0.1 ng/mL)和低、中、高质量浓度下,准确度为91.71%～103.67%,日内、日间精密度的RSD均小于10%。在低、高两种质量浓度下,瑞格列奈基质效应和提取回收率分别为96.97%～97.62%和81.22%～93.94%,且稳定性较好。结论本方法简单、经济、快速、灵敏,可用于2型糖尿病患者人体血浆中瑞格列奈的测定。

达沙替尼片在中国健康受试者的生物等效性研究

目的:评价2种达沙替尼片(50 mg)空腹及餐后条件下在中国健康受试者体内的生物等效性及安全性。方法:采用随机、开放、单剂量、两周期双交叉试验设计,52例健康受试者参加空腹试验,24例健康受试者参加餐后试验。受试者随机分为2组,分别空腹/餐后口服达沙替尼片受试制剂和参比制剂各50 mg,采用HPLC-MS-MS法测定血浆达沙替尼浓度,计算药动学参数,进行2种达沙替尼片的人体生物等效性及安全性评价。结果:空腹试验受试制剂和参比制剂的主要药动学参数:Cmax分别为(69.95±31.02)和(64.46±34.85)ng·m L-1;Tmax分别为0.75(0.33,2.5)和0.75(0.33,2.5)h;AUC0-t分别为(179.72±62.18)和(173.86±70.00)ng·h·m L-1;AUC0-∞分别为(181.48±62.21)和(175.69±69.77)ng·h·m L-1;Cmax,AUCt和AUC0-t的几何均值比的90%置信区间分别为96.49%~122.35%,95.99%~115.06%和96.06%~114.52%,均符合生物等效性的等效范围要求(80.00%~125.00%)。餐后试验受试制剂和参比制剂的主要药动学参数:Cmax分别为(47.45±19.00)和(47.17±22.93)ng·m L-1;Tmax分别为1.00(0.50,3.00)和1.67(0.67,3.5)h;AUC0-t分别为(196.52±42.96)和(199.48±46.69)ng·h·m L-1;AUC0-∞分别为(199.99±43.49)和(202.73±47.18)ng·h·m L-1;Cmax,AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间分别为91.22%~118.02%,91.82%~106.79%和91.95%~106.89%,均符合生物等效性的等效范围要求(80.00%~125.00%)。试验过程中,空腹试验共出现50例次不良事件,餐后试验中共出现7例次不良事件,均未发生严重不良事件,均无受试者因不良事件退出研究。结论:2种达沙替尼片在空腹及餐后条件下的人体内生物等效、安全。

维格列汀片空腹人体生物等效性研究

目的:评价2种维格列汀片在中国健康人体内的生物等效性及安全性。方法:采用单剂量、随机、开放的两周期双交叉试验设计(清洗期为7 d)。36例健康成人受试者随机分成2组,分别空腹给予国产维格列汀片(受试制剂)或进口维格列汀片(参比制剂)50 mg。按预定时间点采集血样,离心后取血浆于-70℃冰箱储存。采用HPLC-MS/MS法测定血浆中维格列汀的浓度,绘制药时曲线,进行药动学参数计算和生物等效性评价。受试者试验期间置于Ⅰ期病房,由研究医生及研究护士全程监护,记录受试者给药后的生命体征和不良事件,试验前及试验完成后分别进行体格检查与实验室检查。结果:实际入组36例受试者中,1例因用药前不良事件退出,其余35例完成试验。受试制剂和参比制剂Cmax,AUC0~t和AUC0~∞的几何均值比的90%置信区间分别为94.32%~108.68%,99.13%~103.72%和99.38%~104.06%,均符合生物等效性的等效范围要求(80.00%~125.00%)。试验过程中,7例受试者报告轻度不良事件,未发生严重不良事件。结论:2种维格列汀片制剂生物等效,在健康受试者体内安全、耐受。

临床试验中电子知情同意的发展与实施建议

知情同意贯穿于整个临床试验过程中,获得知情同意是临床试验研究中的一项基本伦理实践,目前主要的实施形式包括一般知情同意和电子知情同意。随着科技发展、研究水平提高以及新型冠状病毒肺炎疫情带来的限制条件,使得电子知情同意成为一种选择和趋势,然而我国尚处于摸索阶段。笔者在相关法律法规的基础上结合临床试验经验,从电子知情同意书内容、电子知情过程和系统要求、研究人员培训、受试者身份确认和隐私保护等方面提出实施建议,以期为我国尽早构建相应的法规指南体系和电子化系统,更好地提高临床试验质量提供理论参考。