全球药品研发进展(2015.04)

本月全球药品研发进展取得成效的药物共有44个,较上月大幅减少22个。进入注册阶段的有16个,较上月减少19个。其中,4个为全球首次注册的药品,在新市场补充注册的为12个。进入注册前阶段的有7个,较上月减少1个。进入Ⅲ期临床研究阶段的有21个,较上月减少2个。

全球药品研发进展(2015.08)

本月全球药品研发进展取得成效的药物共有57个，与上月数量一样。进入注册阶段的有27个，较上月减少5个。其中，3个为全球首次注册的药品，在新市场补充注册的为24个。进入注册前阶段的有9个，较上月减少7个。进入Ⅲ期临床研究阶段的有21个，较上月增加12个。

2015年美国FDA批准上市的新药简介

2015年美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市新药45种,其中化学小分子32个、生物制品13个。本文根据FDA批准的新药说明书以及相关文献专利情况,简要介绍化学小分子药物的概况、适应证、作用机制、剂型规格、不良反应和合成路线等,以及生物制品的相关情况。

利伐沙班有关物质的合成及结构确定

根据利伐沙班的结构特征和合成工艺,制备了可能的8种有关物质:5-氯-N-[[2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺(A)、N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺(B)、4,5-二氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-2-噻吩甲酰胺(C)、(S)-2-[[[2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]氨甲酰基]苯甲酸(D)、N1,N2-双-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]邻苯二甲酰胺(E)、5-氯-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(F)、5-氯-N,N-二甲基噻吩-2-甲酰胺(G)、1,3-双-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]脲(H),并经1H NMR和MS确证结构,以作为利伐沙班质量研究的参照物。

利伐沙班中间体的合成

4-(3-氧代-4-吗啉基)苯胺与氯甲酸苄酯发生取代反应制得N-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基甲酸苄酯,后者与(S)-N-[(2-乙酰氧基-3-氯)丙基]乙酰胺经缩合制得(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-乙酰胺甲基-1,3-噁唑烷-2-酮,再经酸性水解即可制得合成利伐沙班的重要中间体(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮,总收率约35%。

胺与醛或酮经氯化铋催化的还原胺化

胺与醛或酮（1：1），氯化铋（10mol％）为催化剂，三乙基硅烷（3eq）为还原剂，室温发生还原胺化反应得相应的胺类化合物，弱碱性胺如二芳胺、苯胺、氨基甲酸酯可得到较好的收率，29例中23例收率50％～99％。如羰基位阻大或苯环有供电子基，收率28％～39％。

芳烃由PhI(OAc)_2介导的无需金属参与的三氟甲基化

含供电子基的芳烃与CF3SiMe3（2．4eq）在乙腈中，Phi（OAc）2（1．2eq）、苯醌（0．2eq）、K3P04、4A分子筛条件下，于85℃反应6h，生成三氟甲基化产物，该法不需要金属催化剂，15例收率43％～95％。反应的定位规律类似傅．克反应。

胺与芳香醛在无溶剂、ZnBr_2作用下发生氧化酰胺化反应

烷基伯胺与芳香醛在ZnBr2、过氧叔丁醇作用下，不需溶剂，80℃反应16h生成相应的N-烷基芳酰胺，16例中15例收率55％～90％。吸电子取代芳香醛收率高于供电子取代，环已胺反应得N-环己基苯甲酰胺的收率小于10％。

芳烷基酮与NBS在蒙脱土K-10存在下发生选择性α-溴代反应

烷（芳）基酮与1．2当量NBS（分6次）加在甲醇中，在10％蒙脱土K-10作用下，60～65℃反应20～30min，生成相应的α-单溴代产物，14例收率45％～96％。芳环上供电子取代收率高于吸电子取代。该反应易引发，不发生芳环溴代副反应，催化剂可重复使用。NBS如一次加入，收率较低。

由伯醇立体选择性合成1,2-二醇衍生物

伯醇在Phi（OAt）2、TEMPO（2，2，6，6-四甲基哌啶N-氧化物）作用下以THF为溶媒发生氧化反应生成醛，不经处理直接加入BPO（过氧化苯酰）、二苯基脯氨基（叔丁基二甲基硅烷基）醚，发生a取代反应，

三氟甲磺酸铜催化仲醇转化为叠氮化合物

苄仲醇以三氟甲磺酸铜（5％eq）为催化剂，与叠氮基i甲基砗烷（1．5eq）在二氯甲烷中室温反应20min，得到相应的叠氮化合物，17例收率48％～96％。烯雨醇和炔丙醇不适合该反应。

醛-锅法转变为硫代伯酰胺

醛在氨水作用下与碘（1．06eq）室温反应30min后，直接与二硫代磷酸A乙酯（1eq）于90℃反应2h，得相应的硫代伯酰胺，18例收率76％～93％。苯甲醛或苯乙醛芳环上带供电子基收率高于吸电子取代。操作简单，无需金属参与，实用性强。