融合多模态数据的药物合成反应的虚拟筛选

药物合成反应,特别是不对称反应是现代药物化学的重要组成部分。化学家们投入了巨大的人力和资源来识别各种化学反应模式,以实现高效合成和不对称催化。量子力学计算和机器学习算法在这一领域的最新研究证明了通过计算机学习现有药物合成反应数据并进行精确虚拟筛选的巨大潜力。然而,现有方法局限于单一模态的数据来源,并且由于数据少的限制,只能使用基本的机器学习方法,使它们在更广泛场景中的普遍应用受到阻碍。因此,提出两种融合多模态数据的药物合成反应的筛选模型来进行反应产率和对映选择性的虚拟筛选,并给出了一种基于Boltzmann分布进行加权的3D构象描述符,从而将分子的立体空间信息与量子力学性质结合起来。这两种多模态数据融合模型在两个代表性的有机合成反应(C-N偶联反应和N,S-缩醛反应)中进行了训练和验证,结果表明前者的R2相对于基线方法在大多数据划分上的提升超过了1个百分点,后者的平均绝对误差(MAE)相对于基线方法在大多数据划分上的下降超过了0.5个百分点。可见,在有机反应筛选的不同任务中采用基于多模态数据融合的模型都会带来好的性能。

L-^(10)BPA中间体合成工艺优化及连续流可行性工艺研究

利用硼-10酸作为原料与正丁醇反应后,再与格氏试剂异丙基氯化镁制备(S)-Boc-4-二羟基硼10基-苯丙氨酸。通过设计正交实验优化了该反应的釜式反应条件和后处理方式,釜式克级反应分离收率可达63%。在最优的釜式反应条件基础上进行连续流反应,制备含10B的L-10BPA中间体,反应时间由釜式反应的17h缩短至2h,分离收率达到了57%,验证了含10B的L-10BPA中间体连续流反应的可行性,且连续流工艺具有反应速度快、安全性好等优点,适合工业放大生产。

^(13)C-尿素的合成工艺优化及连续流工艺研究

采用^(13)CO作为碳源,同时利用硫粉和氨气作为原料制备稳定同位素标记的^(13)C-尿素。通过正交实验对该反应的釜式反应条件和物料配方进行了系统优化。在釜式反应条件的基础上,采用连续流反应技术,制备高丰度稳定同位素标记的^(13)C-尿素,反应时间由釜式6h缩短至20min,且经过滤初步精制后,连续工艺产品的产率为98.3%,纯度为91.6%同位素丰度为98.6atom%^(13)C。结果表明,连续流工艺具有反应速度快、产物收率高、安全性好等优点,适合工业放大和规模化生产。

“化”说新型冠状病毒核酸检测

荧光定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)是新型冠状病毒肺炎(COVID-19)快速诊断的关键手段,化学在其中起着非常重要的作用:裂解样本细胞离不开表面化学技术,用磁性分散固相萃取技术高效提取与纯化病毒RNA,用固相合成技术实现病毒逆转录与扩增特异性引物的低成本快速合成,用荧光化合物的荧光共振能量转移实现核酸检测阴性/阳性结果的实时报告。

铜催化格氏试剂的不对称烯丙基烷基化连续流反应

基于连续流微通道反应器, 在温和条件下首次实现了铜催化格氏试剂的不对称烯丙基烷基化反应. 在–20~ –10 ℃条件下, 用双流路不锈钢折线型连续流微通道反应器, 以极短的保留时间0.6 s, 实现了铜催化的不同格氏试剂的不对称烯丙基烷基化反应, 获得的产物收率为82%~99%, ee值中等至良好. 此外, 在连续流反应条件下连续进料34 min, 放大(S)-3-甲基-1-环己烯的合成规模, 获得0.968 g的(S)-3-甲基-1-环己烯, 收率为98.7%, ee值为96.6%, 证明了在连续流条件下铜催化剂可以稳定地催化格氏试剂发生不对称烯丙基烷基化反应.