儿科人群真实世界研究伦理审查要点探析

目的分析和探索儿科人群真实世界研究的伦理审查要点,为儿科人群真实世界研究的伦理审查提供参考。方法依据真实世界研究与儿科临床试验的特点,对照一般临床研究伦理审查原则及重点,分析和探讨儿科人群真实世界研究的审查要点。结果伦理委员会应当特别关注知情同意、隐私保护、风险受益评估、费用与补偿的审查,同时还应考虑到研究设计、数据治理、研究的利益冲突、研究注册与发表等方面,对儿科人群真实世界研究进行科学合理的伦理审查。结论儿科人群临床试验应当要有更严格、科学的伦理审查,既可保护未成年人这一弱势群体的利益,也可规范儿科人群真实世界研究,促进儿科临床研究健康发展,从而更好保护儿童,促进儿童健康。

儿科临床试验违背方案分析及应对措施

收集某三甲医院伦理委员会2016年1月至2022年12月受理的475例儿科临床试验违背方案报告,对责任主体、违背类型、违背性质进行分类统计,分析讨论违背方案的具体原因和解决措施。结果显示,最常见的违背方案类型为儿童研究参与者漏用药物、儿童研究参与者用药剂量有误、漏查实验室检验检查、随访超窗、不符合入排标准等。责任主体主要为儿童研究参与者和/或其监护人,其次为研究者,申办方、临床试验协调员和其他因素也是导致违背方案的主要原因。树立责任主体意识、重视研究参与者管理、建立健全的质量控制体系、加大伦理监管力度是预防和减少儿科临床试验方案违背的主要应对措施,这有助于保护儿童研究参与者安全与权益,促进儿科临床试验的规范研究。

甘草甜素联合苦参碱对TAA引致大鼠肝纤维化的抑制作用

目的:研究甘草甜素-苦参碱合剂对TAA引致大鼠肝纤维化的抑制作用。方法:大鼠采用TAA诱导肝纤维化模型,模型组给予生理盐水,治疗组给予低、中、高剂量甘草甜素-苦参碱合剂,阳性对照组给予秋水仙碱。测定肝组织羟脯氨酸(Hyp)、血清透明质酸(HA)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(ALB)和总蛋白(TP)含量及肝组织病理学形态分析评价肝纤维化程度。结果:治疗组肝纤维化程度显著低于模型组(P<0.01)。与模型组比较,治疗组Hyp、HA、ALT和AST显著降低(P<0.05),ALB和TP显著升高(P<0.05)。结论:甘草甜素-苦参碱合剂对TAA引起的大鼠肝纤维化有抑制作用。

复方抗肝纤维化处方的优化

目的优化处方,以期得到疗效确切,低毒的抗肝纤维化复方。方法运用硫代乙酰胺诱导大鼠肝纤维化模型,采用均匀设计法(二因素五水平)分组实验,并设有正常组,模型组,以大鼠肝组织羟脯氨酸含量作为检测指标,经均匀设计软件3.0处理分析得最佳处方;运用相同方法诱导大鼠肝纤维化模型,设正常组,模型组,秋水仙碱组,最佳处方组,通过观察肝组织羟脯氨酸含量,大鼠血清HA,ALT,AST,ALB含量以及肝组织纤维化变化,对于最佳处方的疗效进行比较和验证实验。结果经实验筛选的最佳处方为甘草甜素70 mg/kg,苦参碱70 mg/kg;验证实验中,最佳处方组抗肝纤维化作用显著(P<0.05),与秋水仙碱组无显著性差异(P>0.05)。结论均匀设计在处方优化中作用显著,明显减少实验次数,结果可靠;苦参碱与甘草甜素合用抗肝纤维化作用明显。

儿科临床研究的知情同意

近年来，国家相继出台文件优先支持研发儿童药品，修订儿童用药说明书。自2014年5月国家卫计委等六部委出台《关于保障儿童用药的若干意见》后，同年7月国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA）出台了《儿科人群化学药物药代动力学研究技术指导原则》，

儿科临床研究风险的特殊考量

儿科临床研究是获得儿童用药安全资料的最有效途径[1,2]。因机体代谢在不同年龄段儿童中具有多态性，与成人相比，将同一治疗方法用于不同年龄段的儿童时，疼痛、不适等不良反应发生的概率与强度亦会有所不同，且大多明显大于成人[3]。因此，儿科临床研究更应重视研究的风险和受益的平衡。近年来，国家不断提高对儿科临床研究的重视和支持，优先支持研发儿童药品，修订儿童用药说明书[3,4]。而这意味着需要更多的儿童参与临床研究。

银杏酮酯及其HP-β-环糊精包合物在大鼠体内的药物动力学

目的建立测定大鼠血浆中槲皮素、山柰素浓度的反相高效液相色谱法,研究银杏酮酯颗粒及其HP-β-环糊精包合物大鼠灌胃后体内药物动力学行为。方法血浆标本水解后,经乙酸乙酯提取,以甲醇-水-磷酸为流动相;12只大鼠随机均分为2组,分别灌胃银杏铜酯颗粒及其包合物后,检测血浆药物浓度。药时曲线采用DAS药代计算程序处理。结果槲皮素在2.6~264.0μg.mL-1,山柰素在1.2~120μg.mL-1与峰面积线性关系良好。结果表明GBE50经包合后,槲皮素主要药动学参数Cmax,tmax,AUC0-t,AUC0-∞分别为（0.219 4±0.034 5）mg.L-1、（4±1）h、（0.872±0.243）h.mg.L-1、（0.843±0.431）h.mg.L-1;参比制剂中槲皮素主要药动学参数Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-∞分别为（0.164 6±0.004 1）mg.L-1、（8±3）h、（0.434±0.132）h.mg.L-1、（0.577±0.143）h.mg.L-1。GBE50经包合后山柰素主要药动学参数Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-∞分别为（0.016 3±0.003）mg.L-1、（1±0.2）h、（0.077±0.023）h.mg.L-1、（0.09±0.04）h.mg.L-1;参比制剂中山柰素主要药动学参数Cmax、tmax、AUC0-t、AUC0-∞分别为（0.015 5±0.002）mg.L-1、（8±3）h、（0.023±0.003 5）h.mg.L-1、（0.026±0.011 2）h.mg.L-1.以槲皮素计,包合物的相对生物利用度为146.10%;以山柰素计,包合物的相对生物利用度为346.15%。结论该法准确,适用于槲皮素和山柰素血浆浓度的测定;制备的银杏酮酯-羟丙基-β-环糊精包合物与银杏铜酯颗粒相比,吸收明显增加。

儿科临床研究安全采血限量及相关问题

儿科临床研究方案设计应严格遵循风险、不适和痛苦最小化原则。血样采集数量、次数以及可能的痛苦和伤害是儿科研究者、家长/监护人、儿童以及伦理委员会最为关心的问题之一。目前关于儿童采血限量的直接证据很少，国内尚未见相关指南报道。作者经查询世界卫生组织（WHO）简报、美国著名儿童医院的伦理审查指南以及美国北岸医疗集团（North Shore-LIJ Health System）人体受试者保护指南等资料[1-10]，对儿科临床研究安全采血的限量和相关问题进行总结，为临床研究风险控制提供依据，为安全、伦理地进行儿科临床研究提供参考。

国内外儿科药物临床试验发展现状

儿童不是缩小版的成人,从新生儿到青春期整个过程中,组织器官和功能发生有很大的变化。儿科药物研发和临床试验是儿童用药安全的重要保障,但儿科药物研发和临床试验开展困难亦是全球性的问题。本文综述欧美及国内儿科药物临床试验的政策法规、临床试验现状,以期为我国儿科药物研发和临床试验开展提供参考。

儿科科研项目伦理管理探讨

加强对科研项目伦理审查和监督,是保护受试者安全与权益的重要举措。通过建立规范且具有儿科特色的伦理委员会、加强对儿童受试者保护内容的审查、提升委员的伦理审查能力、配备专职秘书、加强与科研管理部门的配合、开展科研人员伦理培训、加强对伦理委员会的监督等多种举措,可提升儿科科研伦理管理的规范性和科学性,推进儿童临床科研项目不断发展。

中国临床研究协调员职业倦怠现状及应对措施探析

目的了解临床研究协调员(clinical research coordinator,CRC)职业倦怠水平,提出相关应对措施,为促进CRC行业发展,保障临床试验的质量提供依据。方法采用方便抽样方法,于2019年11月通过中国CRC之家核心联络员对我国CRC进行线上问卷调查,并采用职业倦怠量表(中国版)测量CRC的职业倦怠水平。采用logistic回归模型分析职业倦怠的影响因素。结果发放问卷3139份,回收有效2840份,有效率90.5%。被调研对象大多为女性(占94.9%)、未婚(占64.2%)。职业倦怠量表中,情绪耗竭维度得分为(11.72±5.64)分,去人性化维度得分为(6.65±4.77)分,低个人成就感维度得分为(15.79±6.62)分。CRC职业倦怠检出率为51.4%,其中轻度758人(占26.7%),中度504人(占17.7%),重度199人(占7.0%)。logistic回归分析结果表明:相比≤25岁的CRC,26~30岁的CRC发生职业倦怠的可能性更低(OR=0.79,P<0.05)。工作年限为1~2年及>2年的CRC发生职业倦怠的可能性分别是工作<1年CRC的1.30、1.37倍(P<0.05)。每周工作时间48 h以上者发生职业倦怠风险是每周工作时间<40 h的1.96倍(P<0.05)。未婚、在一线城市工作、工作没有得到研究者的尊重和支持、对CRC的发展前景没有清晰认识、对隶属单位无归属感者发生职业倦怠的风险分别提高至1.37、1.70、1.88、1.81、2.36倍(P<0.05)。结论我国CRC人群职业倦怠检出率较高,推行CRC固定在一家研究中心工作的定点模式,增强对CRC的人文关怀,改善薪酬激励制度,加快建设CRC的职业认定和培训体系,可以提高CRC队伍综合素质和能力,减少CRC职业倦怠的发生,提高我国临床试验水平。

儿科临床研究协调员培养的初步探索与实践

本文分析了儿科临床研究协调员在其发展中面临的诸多困境,分享了我院在儿科临床研究协调员培养上的初步探索与实践,如建立适用的用工制度,建立临床研究协调员考核制度,定期举办儿科临床研究协调员沙龙,共同科研,助临床研究协调员建立与患儿及家长的良好关系,邀请临床研究协调员参与项目质控、建立奖励激励制度等。儿科临床研究协调员的规范化管理与培训,有助于构建稳定且专业的临床研究协调员队伍,从而保证临床试验的顺利进展,并大幅提高临床研究的质量。

儿科临床研究知情同意书完整性调查分析

目的调查儿科临床研究知情同意书的完整性。方法制定知情同意审查要素表,对我院伦理委员会在2012年至2015年受理的43个临床试验项目的知情同意书进行整理分析,统计各要素的缺失情况,并调阅各项目的初始审查伦理意见书,分析伦理审查关注点。结果 2014,2015年的知情同意书完整性>60%的比率分别为87.50%,100.00%,与2012-2013年的54.54%比较,差异均有统计学意义(P<0.05),但2014年与2015年的知情同意书完整性比较差异无统计学意义(P>0.05)。监护人版的知情同意书中,药物类的完整性在80%以上的占57.69%,器械类与体外诊断试剂均没有完整性在80%以上的项目,差异有统计学意义(P<0.01);未成年人版知情同意书全部来自于药物类,完整性均在60%以上,在80%以上的占45.45%。国外申办方(主要是欧美地区的公司)的优良率在100.00%,而国内的优良率仅为33.33%,差异有统计学意义(P<0.01)。知情同意书主要缺失的要素与会议审查关注点基本相符,缺少儿童适用的知情同意书及儿童应签署知情同意的年龄。结论提高知情同意书的质量,设计未成年人受试者及监护人适用的知情同意书,才能更好地保护受试者权益,从而促进儿科临床研究的发展。

甘草甜素对大鼠体内苦参碱药动学的影响

目的:研究甘草甜素对大鼠体内苦参碱药动学的影响。方法:采用高效液相色谱法测定大鼠血浆中苦参碱的含量,色谱柱为Diamonsil C1(8250mm×4.6mm,5μm),流动相为乙腈-0.1%H3PO(4三乙胺调pH值至8;35∶65),流速为1mL·min-1,柱温为30℃,检测波长为220nm。实验分为2组,A组灌胃苦参碱(70mg·kg-1),B组灌胃苦参碱(70mg·kg-1)和甘草甜素(70mg·kg-1)。应用3p97软件处理苦参碱的血药浓度-时间数据。结果:A组Cmax=(6.861±0.635)mg·L-1,AUC0～t=(47.105±7.062)mg·h·L-1,tmax=(1.471±0.438)h;B组Cmax=(4.122±0.965)mg·L-1,AUC0～t=(35.507±5.024)mg·h·L-1,tmax=(1.158±0.175)h。经统计学分析,2组之间Cmax、AUC、CL、t1/2α、t1/2β、K21均有显著性差异(P<0.05)。结论:苦参碱与甘草甜素合用,与其单独给药比较,甘草甜素对其在大鼠体内的吸收、分布、代谢及排泄都有不同程度的影响。

新型冠状病毒肺炎疫情下远程伦理会议操作流程探析

本院伦理委员会对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情下远程伦理会议模式进行相关探索,制定远程伦理会议操作流程并进行实践,效果良好。此远程模式可用于COVID-19疫情类似特殊情况下即时伦理会议的召开,也为实现未来多地、多人伦理审查如区域伦理委员会会议的召开提供参考。

对公众儿童临床研究认知的调查

中国有3亿儿童，居全球第一。据参加国家药品不良反应监测的儿童医院报告数据显示，儿童用药不良反应发生率平均为12．9％，其中新生儿为24．4％。越是年幼的儿童，用药不良反应越严重。

叶酸-羧甲基壳聚糖-超小超顺磁氧化铁纳米粒在大、小鼠体内的药代动力学、组织分布及磁共振响应特征

叶酸-羧甲基壳聚糖-超小超顺磁氧化铁纳米粒(folic acid-O-carboxymethyl chitosans ultrasmall super-paramagnetic iron oxide nanoparticles,FA-OCMCS-USPIO-NPs)是一种新型分子靶向的核磁共振造影剂。本文考察了其在正常大鼠和小鼠体内的药代动力学及磁共振响应特征,探讨该造影剂在动物体内的分布规律,为其肿瘤靶向造影提供依据。尾静脉给予高、低浓度的纳米粒后,采用邻二氮菲法测定大鼠血浆及小鼠组织内的铁含量并绘制药时曲线,求得两组药代动力学参数t1/2均大于7 h。组织分布结果显示只有少部分的纳米粒被肝、脾吞噬,而心、肺、肾内几乎没有分布,并且纳米粒的吞噬不随剂量的增加而增加。核磁共振结果显示,给药后4 h纳米粒开始由肾脏排泄,24 h时肝、肾的信噪比(SNR)恢复到正常水平,肺部没有纳米粒的分布。可见,部分纳米粒逃避了肝、脾的吞噬,具有低毒性和较长的半衰期,为肿瘤靶向造影奠定了基础。

中国注册儿科药物和疫苗临床试验开展现状调查

目的调查以申请上市注册为目的的药物和疫苗儿科临床试验的开展情况,为儿科临床试验的发展提供参考。方法调查从2013年9月6日(强制登记开始日)至2019年9月6日(截止日)在药物临床试验登记和信息公示平台上登记的儿科临床试验项目。收集儿科临床试验项目数量、药物类型、申办方、试验状态和完成情况等信息并进行汇总。所有项目根据类别分为药物组(含化学药物、中药和天然药物、生物制品)和疫苗组。结果 6年间,该平台共登记有儿童受试者参与的项目为349项(药物162项+疫苗187项)。2018年化学药物和生物制品的数量分别为23项和11项,是历年来登记数量最多的。中药和天然药物的儿科临床试验数量2014年有11项,2015至 2018年每年只有2~4项。药物和疫苗临床试验已完成项目分别为22.8%(37/162)和41.7%(78/187)。国际多中心临床试验项目仅42项。登记为Ⅰ期的儿科药物和疫苗的临床试验项目分别为4和46项。内分泌系统药物开展的临床试验项目最多,为36项。结论中国注册类儿科药物和疫苗临床试验项目近年来有了较好的发展,但数量还是很少,需要进一步推进儿科临床试验的发展。

8~18岁儿童对临床研究认知的调查

目的了解8~18岁儿童对儿科临床研究的认知程度,为该人群的科普宣教提供依据。方法设计调查问卷于2016年1月至2017年1月通过微信问卷网及现场调查相结合的方式进行调查研究,按照不同发育情况,把接受问卷调查的儿童分为8~10岁、11~13岁、14~15岁、16~18岁组,分析儿童对临床研究认知的情况。结果发放问卷1329份,回收问卷1233份,有效回收率92.8%。药物临床研究的总体知晓率为32.8%(405/1233)。22.9%(282/1233)的人认为,临床研究是拿人做小白鼠。选择自己应该决定是否参加临床研究的占44.6%(550/1233),选择父母或监护人决定的占74.2%(915/1233),选医生决定的占36.8%(454/1233)。当自己想要参加研究,而父母或监护人不同意时,选择放弃的占33.9%(418/1233)。当自己不想参加研究,而父母或监护人觉得应该参加时,选择放弃的占51.3%(632/1233),选择说服父母或监护人的占28.8%(355/1233)。对于参加临床研究的担忧,选择是否会增加额外的不舒服或痛苦的占68.1%(840/1233)。问到怎样可以减少担忧时,选择医生或护士对我很关心的总体比率为58.0%(715/1233)。对于怎样可以鼓励参加研究,选择知道其他小伙伴也跟我一样参加临床研究及知道参加研究后情况的分别占55.6%(686/1233)和49.3%(608/1233)。结论8~18岁儿童对临床研究的认知不高,需要针对该人群开展临床研究科学认知的宣教,需要采取措施真正关心参与研究的儿童。