新型2-氨基苯并咪唑类EGFR^(T790M)抑制剂的合成及其生物活性

以1-氟-2-硝基芳烃和反式-4-氨基环己醇盐酸盐为原料,经亲核取代、还原、环化及缩合等反应合成了15个新型的2-氨基苯并咪唑类EGFR^(T790M)抑制剂(6a^6o),其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI)表征。分别采用ELISA法和SRB法测定了6a^6o的体外酪氨酸激酶抑制活性和体外抗肿瘤活性。结果表明:6l对EGFR^(T790M)/L858R的抑制活性最好,其IC_(50)为45. 6±18. 8 nmol·L^(-1),优于先导化合物N-{1-[(1R,4R)-4-羟基环己基]-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(6,IC_(50)为136. 7±9. 1 nmol·L^(-1)),且对EGFR^(T790M)的选择性高达219倍; 6a,6e,6h和6i对人肺腺癌细胞(NCI-1975)的抑制活性较好,其IC_(50)值分别为1. 929±0. 347,2. 168±0. 819,2. 335±0. 787和1. 930±0. 529μmol·L^(-1),优于先导化合物6(2. 653±1. 395μmol·L^(-1))。