多西他赛手性侧链的制备

以苯甲醛(Ⅱ)和S-对甲氧基苯乙胺(Ⅲ)为起始原料,缩合制备N-苯亚甲基-4-甲氧基苯胺(Ⅳ),化合物Ⅳ再与乙酰氧基乙酰氯缩合成四元环,经异丙醚重结晶得到单一手性的(+)-顺式-1-对甲氧基苯基-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮(Ⅴ),再经硝酸铈铵氧化脱去对甲氧基苯乙胺得到(+)-顺式-3-乙酰氧基-4-苯基-2-吖叮啶酮(Ⅶ),然后在碱性条件下脱去乙酰基得到(+)-顺式-3-羟基-4-苯基-2-吖叮啶酮(Ⅷ),最后采用一锅法,化合物Ⅷ先与乙烯基乙醚缩合、再与二叔丁基二碳酸酯缩合直接得到多西他赛手性侧链(Ⅰ),总收率23.4%。该合成方法反应条件温和,反应步骤少,收率高。

盐酸西维美林半水合物的制备

在叔丁醇钠催化下,将3-喹咛环酮盐酸盐(Ⅱ)与三甲基碘化亚砜反应生成三亚甲基喹咛环氧化物(Ⅲ),再通入硫化氢开环加成得到3-羟基-3-巯基亚甲基喹咛(Ⅳ),化合物Ⅳ与乙缩醛缩合后生成西维美林碱基(Ⅴ),化合物Ⅴ再与消旋樟脑磺酸成盐,并经过多次精制得到高纯度西维美林樟脑磺酸盐(Ⅵ),化合物Ⅵ碱化后与氯化氢成盐得到目标产物盐酸西维美林半水合物(Ⅰ),总收率20.5%。该合成方法反应条件温和、操作简单、周期短、收率高,利于工业化生产。

抗肿瘤药卡巴他赛的合成

合成了微管抑制剂类抗肿瘤药物卡巴他赛,合成路线为:10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ(Ⅱ)与甲基化试剂硫酸二甲酯进行甲基化,生成C-7,C-10-二甲基-10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ(Ⅲ);将Ⅲ与(3R,4S)-3-(1-乙氧乙氧基)-2-氧-4-苯基-吖丁啶羧酸叔丁基酯(Ⅳ)进行缩合,生成化合物N-叔丁氧羰基-(2R,3S)-3-苯基-O-(1-乙氧基乙基)异丝氨酸-7,10-二甲基-10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ-13-酯(Ⅴ);Ⅴ通过酸性条件脱去1-乙氧基乙基得到目标化合物,总收率(基于Ⅱ)约30%,纯度99.36%。该合成方法耗时短、步骤少,易于工业化应用。