基于网络药理学研究“虎杖-女贞子”配伍治疗急性痛风性关节炎机制及实验验证

基于网络药理学方法预测“虎杖-女贞子”配伍治疗急性痛风性关节炎(acute gouty arthritis,AGA)作用机制,并通过动物实验进行初步验证。利用中药系统药理分析平台(TCMSP)收集虎杖、女贞子化学成分及对应靶点,结合文献报道并选择口服生物利用度(oral bioavailability,OB)≥30%和类药性(drug-likeness,DL)≥0.18的有效活性成分及其作用靶点,借助UniProt数据库对靶点进行规范化。通过GeneCards、NCBI、DrugBank数据库收集AGA相关疾病靶点。将药物靶点与疾病靶点取交集得到“虎杖-女贞子”作用的关键靶点,然后对关键靶点进行蛋白互作(protein-protein interaction network,PPI)网络分析、基因本体(Gene Ontology,GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析,并利用尿酸钠晶体诱导的AGA小鼠模型对关键靶点进行验证。结果发现,虎杖和女贞子有效活性成分25个,通过检索并经过标准化处理后获得287个药物靶点。在GeneCards、NCBI、DrugBank数据库中共获得811个AGA相关靶点。药物靶点与疾病靶点取交集后获得88个共有靶点。PPI网络分析发现肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)可能是“虎杖-女贞子”配伍治疗AGA的核心靶点。GO富集分析确定了566个条目(P<0.05),包括炎症反应、免疫反应等多个生物过程;KEGG通路富集分析确定了116条相关信号通路,涉及炎症、免疫等方面,主要有NOD样受体信号通路、TNF信号通路等。动物实验证实“虎杖-女贞子”可以降低AGA小鼠踝关节肿胀度,改善AGA小鼠异常步态,下调关节部位TNF-α、IL-6、IL-1β蛋白表达,表明“虎杖-女贞子”通过调控TNF-α、IL-6和IL-1β靶点发挥治疗AGA作用,也表明了网络药理学预测药物作用靶点的可行性。该研究初步探讨了“虎杖-女贞子”配伍治疗AGA作用的关键靶点及涉及的生物信号通路,体现了其具有多途径、多靶点作用的特点,为“虎杖-女贞子”配伍治疗AGA研究提供药理学依据,以及进一步的作用机制研究提供参考。