2型糖尿病患者使用二甲双胍与缺血性脑卒中发病风险的队列研究

目的:探索2型糖尿病患者中使用二甲双胍与缺血性脑卒中发生风险的关联。方法:基于“北方农村地区居民常见慢性非传染性疾病家系队列”工作,采用队列研究设计,选取北京市房山区2625例2型糖尿病患者,按照进入队列时是否使用二甲双胍,利用Cox比例风险回归模型比较不同组别随访过程中缺血性脑卒中的发生情况。使用二甲双胍的研究对象首先与所有未使用二甲双胍者进行比较,然后进一步分别与未使用降糖药者及使用其他降糖药者进行比较。结果:纳入的2型糖尿病患者平均年龄为(59.5±8.7)岁,男性占41.9%。中位随访时间为4.5年,共发生84例缺血性脑卒中,粗发病率为6.4(95%CI:5.0~7.7)/1000人年。研究对象中有1149例使用二甲双胍,1476例未使用二甲双胍(其中593例使用其他降糖药物,883例未使用降糖药物)。与未使用二甲双胍者相比,使用二甲双胍者发生缺血型脑卒中的风险比(hazard ratio,HR)为0.58(95%CI:0.36~0.93;P=0.024)。与使用其他降糖药组相比,HR为0.48(95%CI:0.28~0.84;P<0.01);与未使用降糖药组相比,HR为0.65(95%CI:0.37~1.13;P=0.13)。在≥60岁患者中,与所有未使用二甲双胍者及使用其他降糖药者比较,二甲双胍与缺血性脑卒中的关联具有统计学意义(HR:0.48,95%CI:0.25~0.92;P<0.05)。在血糖控制良好的患者中,二甲双胍使用和较低的缺血性脑卒中发病率相关(HR:0.32,95%CI:0.13~0.77;P<0.05);在血糖控制不良的患者中,该关联均无统计学意义(HR:0.97,95%CI:0.53~1.79;P>0.05);血糖控制与二甲双胍的使用对缺血性脑卒中的发生存在交互作用(P_(交互)<0.05)。结论:在我国北方农村2型糖尿病患者,尤其是在老年糖尿病患者中,二甲双胍的使用和较低的缺血性脑卒发病风险相关;血糖控制水平和二甲双胍使用对缺血性脑卒中的发生可能存在交互作用。

基因-环境交互作用对动脉僵硬度影响的家系研究

目的:利用北京房山家系队列研究的基线调查数据,探索基因-环境交互作用对动脉僵硬度的影响。方法:选取来自北京市房山区9个乡镇的先证者及其亲属作为研究对象,以吸烟、饮酒、体重指数(body mass index,BMI)、膳食评分和体力活动作为行为生活方式因素,以肱-踝脉搏波传导速度(brachial-ankle pulse wave velocity,baPWV)和踝肱指数(ankle-brachial index,ABI)作为动脉僵硬度评价指标,采用方差组分模型估计动脉僵硬度的遗传度,利用极大似然法进行基因型-环境交互作用分析。基于基因型-环境交互作用分析识别的阳性环境因素,进一步选取糖脂代谢通路上的45个基因位点作为候选基因位点,利用广义估计方程模型,探索基因位点与生活方式间的交互作用对动脉僵硬度的影响。结果:共纳入了来自3225个家系的6302名研究对象,研究对象的平均年龄为56.9岁,男性占比45.1%。估计得到baPWV和ABI的遗传度分别为0.360(95%CI:0.302~0.418)和0.243(95%CI:0.175~0.311)。基因型-环境交互作用结果显示,总体加性遗传效应与年龄、性别、膳食评分和BMI间存在交互作用,分别影响baPWV和ABI水平。以baPWV作为结局评价指标时,ADAMTS9-AS2基因上和CDH13基因上的2个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点均与膳食评分存在交互作用。高遗传风险的个体遵循健康的生活方式能够降低其动脉僵硬程度。以ABI作为研究终点时,CDKAL1、ATP8B2和SLC30A8基因上的3个SNP位点与BMI存在交互作用,影响动脉僵硬度水平。对于高遗传风险的个体,保持健康的BMI水平能够有效降低动脉僵硬度水平。结论:本研究利用家系关系观察了基因型-健康膳食模式和基因型-BMI交互作用影响动脉僵硬度水平,发现5个SNP位点与二者存在交互作用;维持健康的生活方式和健康的BMI水平能够降低遗传因素对动脉僵硬度的影响,为识别动脉僵硬度的环境危险因素、制定人群精准预防控制策略提供了一定的研究基础和思路。

60岁以上冠心病合并糖尿病患者的静息心率与血糖水平的相关性

目的：分析老年冠心病合并糖尿病患者的静息心率（RHR）控制水平与血糖水平的相关性，为老年冠心病患者二级预防的有效实施提供参考。方法入选在2011年4~7月全国21个省市165家医院门诊就诊的老年冠心病合并糖尿病患者（≥60岁）1336例，收集入选患者的一般临床资料及实验室检查指标，按照患者RHR控制水平将患者分为3组：Ⅰ组（RHR〈70次/min，n=372）、Ⅱ组（RHR：70~79次/min，n=533）、Ⅲ组（RHR≥80次/min，n=431）；记录各组相关临床资料及血糖控制情况，比较各组血糖控制目标或达标情况的差异，分析RHR与血糖指标的相关性，并利用二分类非条件Logistic回归方程探讨不同RHR控制水平与血糖控制或达标情况的关系。结果Ⅰ组、Ⅱ组、Ⅲ组患者在总体人群、男性、女性患者中HbA1c水平均存在统计学差异（F=15.436，24.270，12.340，P〈0.05），从Ⅰ组到Ⅲ组HbA1c水平依次增升高；3组患者亦在总体人群、男性、女性患者中的血糖达标率存在统计学差异（χ2=13.471，6.752，6.522，P〈0.05），Ⅲ组的血糖达标率均低于Ⅰ组；Pearson相关分析分析显示， RHR分别与空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血红蛋白（HbA1C）呈正相关（r=0.058，0.085，0.084，P〈0.05），多元线性回归分析提示RHR分别与FPG、2 hPG、HbA1C呈独立正相关（β=0.075，0.018，0.099，P〈0.05）；多因素Logistic回归方程显示，与RHR〈70次/min比较，RHR≥80次/min在总体人群、男性、女性患者中血糖未达标的风险值（OR）分别为1.99（95%CI∶1.23~2.37，P〈0.05）、1.81（（95%CI∶1.17~2.77，P〈0.05）、2.18（95%CI∶1.12~3.74，P〈0.05）。结论 RHR增高可能与老年冠心病合并糖尿病患者血糖增高呈正相关，可能增加了患者血糖不达标的发生风险，临床应当积极控制此类高危患者的RHR水平，以利于患者血糖控制及促进冠心病二级预防的有效实施。

北京优质护理服务工作卫生经济学评价指标体系构建

目的构建与目前我国优质护理服务工作(原"优质护理服务示范工程")相适应的卫生经济学评价体系。方法文献评阅法、非参与式观察、Delphi法、关键人物访谈法。结果构建出以投入—产出为基础的优质护理服务工作卫生经济学评价三级指标体系。结论 (1)指标体系为医院内外部相关部门考核项目实施的绩效提供可操作性的模版;(2)指标体系展现了示范工程的经济学意义,为有关部门总结、优化优质护理服务工作提供参考。

WNT信号通路基因位点单体型与中国汉族人群非综合征型唇腭裂发病风险的关联

目的:拟在1008个中国人群非综合征型唇腭裂(non-syndromic oral clefts,NSOC)核心家系中探索WNT信号通路相关基因位点单体型在疾病发生风险中的作用。方法:本研究数据来自一项全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS),研究人群为“唇腭裂基因和交互作用的国际合作研究”项目在中国地区募集的806个非综合征型唇裂合并或不合并腭裂(non-syndromic cleft lip with or without cleft palate,NSCL/P)核心家系和202个非综合征型单纯腭裂(non-syndromic cleft palate,NSCP)核心家系。分别在NSCL/P和NSCP家系中,通过传递不平衡检验(transmission disequilibrium test,TDT)探索基因单体型与疾病的关联。经过Bonferroni多重检验校正后,统计学检验的显著性阈值均设为P<3.47×10^(-4)。单体型关联分析通过plink(v1.07)软件完成。结果:经过数据质量控制后,NSCL/P核心家系和NSCP核心家系各纳入7个基因上的144个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点进行分析。NSCL/P家系中69个单体型与NSCL/P存在关联(P<0.05),NSCP家系中34个单体型与NSCP存在关联(P<0.05),但经过Bonferroni多重检验校正后,关联均不具有统计学意义(P>3.47×10^(-4))。结论:未发现WNT信号通路相关基因位点单体型在NSCL/P和NSCP发病风险中的作用。

腹主动脉瘤MTHFR-MMP2基因-基因交互作用研究

目的探索MTHFR-MMP2基因-基因交互作用是否影响患腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)的风险。方法基于1∶2匹配病例对照研究设计,以2011-2014年解放军总医院血管外科的AAA患者、同期同一医院及北京市房山区两地性别、年龄匹配的非AAA患者为研究对象;采用标准化问卷收集其基本人口学资料、病史及行为危险因素;开展体格检查、腹主动脉超声,并采集5 mL外周静脉血液标本对基因分型。采用传统及机器学习方法,包括条件Logistic回归、广义多因子降维(generalized multifactor dimension reduction, GMDR)、非监督式稀疏因子分析的机器学习方法(EPIstasis sparse factor analysis, EPISFA),分别在相加交互作用、相乘交互作用尺度上,探索MTHFR与MMP2基因-基因交互作用是否影响患腹主动脉瘤风险,并采用交互作用超额危险度(relative excess risk of interaction, RERI)、交互作用归因比(attributable proportion of interaction, API)、交互作用指数(the synergy index, S)3种指标评价MTHFR与MMP2间的基因-基因交互作用的方向和大小。结果 2011-2014年共纳入155组1:2的匹配病例对照(共465人)。在调整协变量后,同时在乘法和加法尺度下发现MTHFR基因与MMP2基因上多个位点(rs1132896, rs1477017, rs1992116, rs243847)可能存在拮抗交互作用(P<0.05),影响AAA风险,并在3种分析方法中彼此验证;在高维交互作用上,GMDR和EPISFA提示MTHFR-MMP2间可能存在高维交互作用,具有较高的交叉验证一致性,且结果具有统计学差异(P<0.05)。结论 MTHFR-MMP2基因间可能存在拮抗基因-基因交互作用影响患AAA风险。

WNT代谢通路相关基因与中国人群非综合征型唇腭裂发病风险的交互作用

目的:利用全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)数据,从基因-基因交互作用和基因-环境交互作用方面探索WNT代谢通路相关基因在中国人群非综合征型唇腭裂(non-syndromic oral clefts,NSOC)发生风险中的作用。方法:本研究样本来自“唇腭裂基因和交互作用的国际合作研究”项目在中国地区募集的806个非综合征型唇裂合并或不合并腭裂(non-syndromic cleft lip with or without cleft palate,NSCL/P)核心家系和202个非综合征型单纯腭裂(non-syndromic cleft palate,NSCP)核心家系。通过收集研究对象的DNA样本和问卷调查获得基因型数据和母亲孕期环境暴露信息,利用此GWAS数据,采用条件Logistic回归模型探讨基因-基因交互作用和基因-环境交互作用,由R软件中的trio软件包完成。经过Bonferroni多重检验校正后,统计学检验的显著性阈值均设为P<3.47×10-4。结果:经过数据质量控制后,NSCL/P核心家系和NSCP核心家系各纳入7个基因上的144个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)位点进入分析。在NSCL/P和NSCP家系中,分别有三对SNPs交互作用达到统计学显著性水平(P<3.47×10-4):rs7618735(WNT5A)与rs10848543(WNT5B),rs631948(WNT11)与rs556874(WNT5A)以及rs631948(WNT11)与rs472631(WNT5A);rs589149(WNT11)与rs4765834(WNT5B),rs1402704(WNT11)与rs358792(WNT5A)以及rs1402704(WNT11)与rs358793(WNT5A)。此外,基因-环境交互作用分析未发现显著结果。结论:未发现WNT代谢通路相关基因-环境交互作用在NSCL/P和NSCP发病风险中的作用,但WNT代谢通路相关基因可能通过基因-基因交互作用影响NSOC的发病风险。

人群研究在慢性非传染性疾病精准医学中的应用

精准医学基于个体生物、环境与生活方式暴露特征,探索个体化的疾病预防与治疗策略。常见慢性非传染性疾病大多是受遗传及环境因素共同影响的复杂疾病,多数病因尚不完全清晰。利用多组学技术,人群研究能够为精准医学在慢性病中的应用提供研究证据。人群研究的结果可以辅助揭示疾病发生发展的机制,协助疾病亚型分类,优化疾病风险预测模型,完善差异化的诊断、治疗方案及预防控制策略措施的制定,最终改善人群健康水平。

北京地区115万2型糖尿病患者常见共患疾病的流行情况及特点

目的了解北京地区2型糖尿病患者常见共患疾病的流行情况及特点。方法对北京地区2017年诊断为2型糖尿病的1 156 965例患者,收集其2016-2017年在各级医院的门诊和住院记录,并对记录进行整理与分析,描述该人群中高血压、缺血性心脏病、脑卒中、肺癌、慢性肾病、严重听力损失、抑郁症、视网膜病变和阻塞性肺疾病等9种疾病的患病情况,并比较不同年龄及性别亚组的差异。结果患者年龄(61.28±13.14)岁,男性占51.93%。有29.02%的研究对象患有至少一种共病,共病患病率随年龄的增长而增加,女性的共病患病率更高(P<0.01)。患病率最高的4种疾病为高血压(20.16%),抑郁症(6.15%),缺血性心脏病(3.52%)和脑卒中(3.27%),女性更容易伴发高血压、抑郁症(P<0.01),男性更容易伴发缺血性心脏病、脑卒中、阻塞型肺疾病、肺癌和慢性肾病(P<0.01)。患者合并两种及以上共病的患病率为4.59%,其中共患病率最高的3种疾病组合为高血压和抑郁症(1.75%)、高血压和脑卒中(1.25%)、高血压和缺血性心脏病(1.16%),男性最常见共患病组合为高血压和脑卒中(1.51%),女性最常见共患病组合为高血压和抑郁症(2.12%)。结论 2型糖尿病患者易伴发心血管代谢类疾病及抑郁症,女性更易伴发高血压和糖尿病,男性更易伴发其他系统及器官的疾病,疾病预后相对较差。

利用二代测序数据探索SPRY基因家族与中国人群非综合征型唇腭裂的关联

目的:探索 SPRY 基因家族中的单核苷酸多态性及亲源效应与中国人群非综合征型唇腭裂发病风险的关联。方法:研究基于病例-双亲设计,以2016—2018年于北京大学口腔医院募集的 183个中国人群非综合征型唇裂合并或不合并腭裂(non-syndromic cleft lip with or without cleft palate,NSCL/P)核心家系(549人)为研究对象。利用其二代测序数据中的 SPRY 基因家族相关信息,展开单核苷酸多态性和亲源效应分析。该测序研究采用二阶段设计,第一阶段对24个家系进行全外显子组测序探索潜在阳性信号,第二阶段在159个家系的独立样本中对第一阶段结果进行验证。采用问卷调查收集NSCL/P患者及其父母的基本情况、患病情况、临床特征及孕期环境暴露等信息。收集患儿及其父母的血液并提取DNA进行基因检测以获取遗传信息。单核苷酸多态性分析采用传递不平衡检验,亲源效应分析采用 Z 检验,统计分析使用PLINK(v1.07)软件完成。第一阶段的多位点分析采用以家系为基础的序列核心关联检验方法,由R软件(v3.5.1)famSKAT-RC包完成。采用Bonferroni法对验证结果进行多重检验校正。结果:经过质量控制,第一阶段共有22个 SPRY 基因家族的位点纳入分析,结合位点的注释、功能预测结果及统计检验结果,纳入rs1298215244 ( SPRY1 )和rs504122 ( SPRY2 )两个位点进入二阶段验证。二阶段传递不平衡检验发现,rs1298215244: T>C、rs504122: G>C两种常见变异以及rs504122: G>T罕见变异与NSCL/P的关联达到Bonferroni多重检验校正后的显著性水平,位于 SPRY1 的rs1298215244: T>C其亲源效应矫正前具有统计学意义,但未能通过多重检验校正。结论:发现 SPRY 基因家族中的单核苷酸多态性与中国人群NSCL/P的发病风险存在关联,但未发现 SPRY 基因家族具有亲源效应。

2015-2017年北京市成年骨关节炎患者主要合并症的流行病学研究

目的探究北京市成年骨关节炎患者合并症的流行病学现况及相关因素。方法利用2015-2017年北京市所有定点医疗机构的就诊数据,收集成年骨关节炎患者的相关资料,对成年骨关节炎患者2型糖尿病、抑郁症、高血压、血脂异常等常见合并症的患病情况进行统计描述与分析,比较不同社会人口特征的人群中合并症患病情况的差异。结果共纳入3048304例成年骨关节炎患者,年龄(58.2±14.5)岁,女性占62.2%。患有至少一种常见合并症的骨关节炎患者占79.8%,其中男性患者出现合并症(82.6%)的比例高于女性(78.1%)。骨关节炎患者合并症患病率在不同年龄组间差异有统计学意义(P<0.05),年龄越大,合并症患病率越高。农村骨关节炎患者合并症的患病率(82.7%)高于城市(78.8%)。骨关节炎患者合并症的患病率从高到低依次为高血压68.0%,血脂异常63.8%,2型糖尿病36.3%,抑郁症8.2%。男性患者比女性患者更容易伴发的合并症依次为高血压、血脂异常、2型糖尿病,女性患者比男性患者更容易伴发抑郁症。有1种、2种、3种及以上合并症的骨关节炎患者所占比例分别为17.7%,30.7%、31.4%。男性(OR=1.15,95%CI:1.14-1.16)、≥55岁(OR=1.07,95%CI:1.07-1.07)、农村地区(OR=1.66,95%CI:1.64-1.67)、从事体力劳动(OR=1.02,95%CI:1.01-1.02)的骨关节炎患者患合并症的风险较高。结论北京市成年骨关节炎患者血脂异常、高血压、2型糖尿病等合并症的患病率较高,应重点关注中老年及农村地区的骨关节炎患者。

2015—2017年北京市2型糖尿病患者骨关节炎患病的相关因素

目的:利用大数据对2型糖尿病患者骨关节炎的患病情况和相关因素进行探究,为该类合并症的防治工作提供科学依据。方法:利用2015—2017年北京市所有定点医疗机构的就诊数据,收集成年2型糖尿病患者的相关资料进行描述性分析,采用Logistic回归模型探究2型糖尿病患者骨关节炎患病的相关因素。结果:共纳入1046264例成年2型糖尿病患者,平均年龄63.07岁,男性占50.78%。2型糖尿病患者中患有骨关节炎的病例341561人,患病率为32.65%;女性患病率(38.05%)高于男性(27.41%),差异有统计学意义(P<0.05)。2型糖尿病患者骨关节炎在各个年龄段均有发生,骨关节炎患病率最高的年龄组为65~69岁组(36.76%),患病率最低的年龄组为≤44岁组(14.3%),70岁前患病率随年龄组的升高而增加。进一步分析2型糖尿病患者骨关节炎患病的影响因素,发现女性(OR=1.62,95%CI:1.61~1.63)、年龄(OR=1.01,95%CI:1.01~1.01)、患有其他合并症(OR=1.19,95%CI:1.18~1.21)、使用降糖药(OR=0.79,95%CI:0.78~0.80)、患有心血管疾病(OR=1.13,95%CI:1.11~1.15)、患有脑血管疾病(OR=1.25,95%CI:1.23~1.28)、患有糖尿病肾病(OR=1.61,95%CI:1.51~1.71)等因素与2型糖尿病人群患骨关节炎有关。结论:北京地区2型糖尿病患者骨关节炎的患病率较高,应对中老年患者加强健康宣教与疾病监测工作,重点关注绝经期妇女,尽早开展合并症筛查工作。

北京市农村居民代谢综合征及其组分与动脉硬化的相关性研究

目的探讨代谢综合征(metabolism syndrome, MS)及其组分与动脉硬化的关系,并分析其性别差异。方法对6 737名北京市农村居民进行问卷调查、体格检查和血生化检测。MS定义采用中华医学会糖尿病学分会2017年修订版标准。动脉硬化定义为肱踝脉搏波传导速度≥1 700 cm/s。采用多因素Logistic回归分析MS及其组分与动脉硬化的相关性。结果研究对象中动脉硬化、MS患者占比分别为41.7%和64.4%。MS患者动脉硬化风险是非患者的2.36倍(95%CI:2.06~2.71);除高密度脂蛋白胆固醇降低外,其余MS组分均与动脉硬化显著相关,相关性由大到小依次为高血压、高血糖、甘油三酯升高和中心性肥胖[OR值依次为5.84(4.86,7.01)、1.91(1.69,2.16)、1.42(1.24,1.62)和1.22(1.03,1.44)]。MS与动脉硬化的相关性在女性中强于男性[女性OR=2.71(2.22,3.30),男性OR=2.03(1.67,2.48)],差异有统计学意义(P=0.023)。结论 MS与动脉硬化风险增加有关,高血压是影响最大的组分;MS对动脉硬化的影响在女性中更强。

缺血性脑卒中全基因组关联研究提示阳性基因位点与睡眠行为的交互作用

目的:探讨睡眠行为(睡眠时长、睡眠效率、入睡时间)和全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)提示阳性缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)基因位点与IS风险的关联,以及睡眠-基因交互作用与IS风险的关联。方法:基于北京市房山家系队列,在基线对所有研究对象进行问卷调查、体格检查、血生化检测和基因型检测。采用多因素广义线性模型分析睡眠、基因与IS的关联。结果:共纳入研究对象4648人,平均年龄(58.5±8.7)岁,其中IS患者有1316人。相比于非患者,IS患者睡眠时长≥9 h、睡眠效率<80%及入睡时间早于22:00占比更高(P均<0.05)。多因素广义线性模型下,未见睡眠时长与IS风险的线性关联(OR=1.04,95%CI:0.99~1.10,P=0.085)。睡眠效率与IS风险呈线性负相关(OR=0.18,95%CI:0.06~0.53,P=0.002);相比于睡眠效率≥80%,睡眠效率<80%的IS风险为其1.47倍(95%CI:1.03~2.10,P=0.033)。相较于在22:00—22:59入睡,入睡时间早于22:00的IS风险是其1.26倍(95%CI:1.04~1.52,P=0.017)。多因素模型发现ABO基因上rs579459位点与入睡时间存在交互作用(P_(交互)=0.040),rs579459致病等位基因T个数为2时,相比于入睡时间22:00—22:59,早于22:00入睡者IS风险显著升高,为其1.56倍(95%CI:1.20~2.04,P=0.001),而致病等位基因个数为0或1时无显著关联。仅调整性别、年龄、家系的模型中,睡眠时长与PITX2基因上rs2634074致病等位基因T的个数对IS存在交互作用(P_(交互)=0.033)。结论:睡眠效率降低与IS风险增高有关,入睡时间早于22:00与较高的IS风险相关。入睡时间与ABO基因上rs579459和IS风险存在交互作用;睡眠时长与PITX2基因上rs2634074和IS风险可能存在潜在的交互作用。

2015年中国不同省市自治区医药制造业的经营成果分析

目的:比较中国不同省、市、自治区医药制造业2015年的经营成果。方法:用主成分分析法对数据完整的29个省区的企业数、从业人员数、资产总计、主营业务收入、利润、出口交货值提取出一个主成分来代表其规模,用利润率代表其效益进行综合比较。结果:2015年中国不同省区医药制造业的平均利润率为10.8%。规模大且超过平均利润率的省区仅有“浙江”与“广东”两个,规模大效益低的省区有8个,规模小效益高的省区有14个,而规模小且效益低的省区有5个。结论:不同省区医药制造业的经营规模和效益有较大的差异。各个省区要认真分析自身的优势与劣势,找出一条适合自己产业发展的最优模式。

基于大家系设计的静息心率与常见慢性病双表型遗传度估计

目的:基于福建省南靖县土楼地区大家系,探索静息心率和常见慢性病(高血压、糖尿病、血脂异常)的单表型遗传度和双表型遗传度。方法:研究对象来源于2015年8月至2017年12月福建省漳州市南靖县土楼地区塔下村、曲江村、南欧村募集的张姓居民及其亲属,以及草坂村、图美村、背岭村募集的陈姓居民及其亲属。研究共纳入了来自452个大家系的1563名研究对象。家系关系确定依据为家系信息登记及家谱。采用方差组分模型估计连续性变量的单表型、双表型遗传度,采用易患性-阈值模型估计二分类变量的单表型、双表型遗传度。结果:家系重建纳入了1个七代家系,2个五代家系,23个四代家系,186个三代家系和240个二代家系。研究对象的平均年龄为57.2岁,男性占39.4%。研究对象的高血压、糖尿病、血脂异常患病率分别为49.2%、10.0%、45.2%。单表型遗传度估计显示,静息心率遗传度为0.263(95%CI:0.120~0.407),高血压遗传度为0.404(95%CI:0.135~0.673),血脂异常遗传度为0.799(95%CI:0.590~1)。收缩压、舒张压、血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的遗传度分别为0.379、0.306、0.393、0.452、0.568、0.852、0.387。双表型遗传度分析显示,静息心率与高血压、糖尿病、舒张压、血糖、甘油三酯存在表型相关性。双表型遗传度显示,静息心率与血糖(遗传相关性0.485,95%CI:0.120~1,P<0.05)和糖尿病(遗传相关性0.795,95%CI:0.181~0.788,P<0.05)具有较强的遗传相关性。结论:静息心率是一个可遗传性状,其与常见慢性病及其相关指标存在相关性。静息心率与糖尿病和血糖值具有较强的遗传相关性,提示静息心率与糖尿病和血糖之间可能存在共同的遗传基础。

基于核心家系全外显子组测序数据探索新生突变与非综合征型唇腭裂的关联

目的:在中国人非综合征型唇裂伴或不伴腭裂(non-syndromic cleft lip with or without palate,NSCL/P)核心家系中,利用全外显子组测序探索与NSCL/P发病相关的新生突变位点。方法:对22个中国NSCL/P核心家系进行全外显子组测序,采用基因组分析工具包(Genome Analysis ToolKit,GATK)通过对比亲代与子代同一位点的等位基因识别新生突变位点,采用SnpEff软件对位点进行功能注释。对新生突变位点进行富集分析,检验全外显子区域内存在的新生突变数量是否高于预期值,以及是否存在包含新生突变数量显著高于预期值的基因。通过查阅文献总结既往研究提示与NSCL/P发病存在较强证据支持的基因,根据注释信息筛选能够引起蛋白质改变的新生突变位点,对该类位点所在基因编码的蛋白质与NSCL/P相关基因编码的蛋白质进行交互作用分析。利用R软件的denovolyzeR包进行富集分析(Bonferroni多重检验校正:P=0.05/n,n为基因个数)。利用STRING数据库预测新生突变所在基因与已知NSCL/P致病基因编码的蛋白质间的交互作用。结果:全外显子组测序得到的位点中共有339908个位点通过质量控制,经GATK软件比对共筛选出345个高置信度新生突变,其中错义突变44个,无义突变1个,经典剪接位点2个,同义突变20个,内含子区或基因间区位点278个。富集分析显示,全外显子组中引起蛋白质改变的新生突变数量显著高于预期值(P<0.05),KRTCAP2、HMCN2、ANKRD36C、ADGRL2和DIPK2A 5个基因所含的新生突变位点高于预期(P<0.05/(2×19618))。蛋白质交互作用分析纳入46个包含能够引起蛋白质序列改变的新生突变所在的基因及13个既往研究提示与NSCL/P存在关联的基因,两类基因编码的蛋白质之间存在6组交互作用,其中RGPD4与SUMO1编码的蛋白质的交互作用证据可信度最高,STRING数据库交互作用评分为0.868。结论:研究为NSCL/P的发病提供了新的证据,对携带新生突变的基因进行功能分析有助于揭示复杂疾病的遗传结构。

中国人群Hedgehog通路基因与非综合征型唇腭裂的亲源效应

目的:探索非综合征型唇腭裂(non-syndromic cleft lip with or without cleft palate,NSCL/P)这一类常见出生缺陷的可能致病机制,在Hedgehog(HH)通路基因中(PTCH1、PTCH2、SHH、SMO)探索基因多态性对NSCL/P的关联关系以及亲源效应(parent-of-origin effects,PoO)对NSCL/P发病风险的影响。方法:纳入806个中国非综合征型唇腭裂核心家系,对HH通路基因(PTCH1、PTCH2、SHH、SMO)的83个单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphisms,SNPs)进行传递不平衡检验(transmission disequilibrium test,TDT),并采用对数线性模型进行亲源效应分析。家系样本来自“唇腭裂基因和交互作用的国际合作研究”项目。采用Plink进行TDT检验;通过R软件中的Haplin v6.2.1软件包开展亲源效应分析。采用Bonferroni法进行多重检验校正。结果:经过质量控制,共纳入65个SNPs进行分析,Bonferroni显著性水平为7.7×10^-4(0.05/65)。未校正P值前,关联分析发现rs4448343与NSCL/P存在关联(P=0.023),6个单体型(rs10512249-rs4448343、rs1461208-rs7786445、rs10512249-rs4448343、rs16909865-rs10512249-rs4448343、rs1461208-rs7786445-rs12698335、rs288756-rs288758-rs1151790)与NSCL/P存在关联(P<0.05);6个单体型(rs288765-rs1233563、rs12537550-rs11765352、rs872723-rs288765-rs1233563、rs288765-rs1233563-rs288756、rs6459952-rs12537550-rs11765352、rs12537550-rs11765352-rs6971211)具有潜在的PoO效应(P<0.05)。以上结果经过多重检验校正,均无统计学意义(P>7.7×10^-4)。结论:未发现HH通路基因多态性与NSCL/P的关联,未发现HH通路基因通过PoO效应影响NSCL/P发病风险。

现实世界研究生态圈的构建与发展

现实世界证据(real-world evidence,RWE)由现实世界数据(real-world data,RWD)产生,经现实世界研究(real-world study,RWS)转化而来。科学的RWE可为决策提供参考依据,其产生有赖于系统性地构建和发展良性生态圈。本文梳理了RWD、RWS在产生RWE中的角色及转化机制,试图探讨构建现实世界研究良性生态系统的必要性及构成要素,并简要展望生态圈的发展趋势、机遇及挑战。

非综合征型唇腭裂的遗传预测模型研究进展

非综合征型唇腭裂(NSOC)是我国常见的出生缺陷。近年来,随着我国生育政策相继调整两次,与高龄生育伴发的出生缺陷防控形势日益严峻。开展NSOC风险预测将为健全出生缺陷防控链条提供重要证据。近年来,全基因组关联研究和二代测序等发现了多个与NSOC有关的遗传位点,为开展预测提供了有益信息。本文综述了NSOC风险预测,特别是利用遗传信息开展风险预测的常用方法,以期在研究设计、变量筛选、构建策略及评价方法等方面,为进一步开发和完善NSOC等复杂出生缺陷的风险预测模型提供参考。