川芎嗪对神经病理性疼痛模型大鼠血、脑药代动力学及其镇痛活性的影响

研究川芎嗪(tetramethylpyrazine,TMP)对坐骨神经部分损伤(spared sciatic nerve injury,SNI)诱导的神经病理性疼痛模型大鼠血浆和脑透析液中的药代动力学和镇痛活性的影响,考察TMP的镇痛效应与其脑内的血药浓度的相关性。雄性SD大鼠,随机分为假手术组(Sham组)、SNI组和SNI+TMP组,采用von fray纤维丝机械刺激法和冷喷法评价大鼠机械痛敏和冷痛敏行为。另取Sham+TMP组和SNI+TMP组,分别采用大鼠颈总静脉插管和前扣带回脑区(ACC)植入微透析探针,按照80 mg·kg^(-1)单次腹腔注射TMP,应用自动采血和脑内微透析(灌流速度1.0μL·min^(-1))采样系统,分别收集血液和脑细胞外液,连续收集24 h。液相色谱分离采用HSS T3 C18反相色谱柱(2.1 mm×50 mm,2.5μm),流动相为甲醇⁃水(含0.005%甲酸),流速0.25 mL·min^(-1),梯度洗脱;质谱检测采用电喷雾离子源,扫描方式为多反应正离子监测模式。定量分析离子对分别为TMP m/z 137/122,阿司匹林m/z 179/137。利用DAS 2.11软件计算药代动力学参数。TMP镇痛效应和冷痛敏抑制最佳时间均为药后60 min。TMP在SNI大鼠血浆和脑细胞外液中T_(max)为15、30 min,C_(max)为(2866.43±135.39)、(1462.14±197.38)μg·L^(-1),AUC_(0⁃t)为(241463.30±28070.31)、(213115.62±32570.07)μg·min·L^(-1),MRT_(0⁃t)为(353.13±47.73)、(172.16±12.72)min,CLz为0.73、0.36 L·min·kg^(-1)。TMP的镇痛效应与其疼痛敏感区ACC的血药浓度具有明显的相关性,说明该方法适用于大鼠血浆和脑内透析液中TMP的检测,准确可靠、灵敏度高,能够实现“自动采血⁃微透析/PK⁃PD”关联分析理论应用在神经病理性疼痛研究中。