p53-MDM2/MDM4相关抗肿瘤药物及其机制的研究进展

由抑癌基因TP53编码的p53是体内最重要的抑癌因子之一。MDM2/MDM4是p53的负向调控因子,通过p53-MDM2/MDM4负反馈环路调控p53功能。几乎所有肿瘤均存在p53异常,主要包括p53突变和MDM2/MDM4扩增引起的p53失活。p53相关药物研发一直是肿瘤研究中的热点,然而,直到最近10年才研发出相对成熟的药物。目前,以逆转p53失活为目标的药物研发存在以下几种设计思路:(1)诱导突变p53恢复野生型功能,如PRIMA-1/PRIMA-1MET、COTI-2;(2)促进突变p53降解,如Ganetespib、伏立诺他;(3)阻断MDM2/MDM4,如RG7388、ALRN-6924等。上述药物均已进入临床试验,其中伏立诺他、PRIMA-1MET和ALRN-6924已分别在卵巢癌及骨髓增生异常综合征、皮肤T细胞淋巴瘤、急性髓系白血病中取得较好的疗效。进一步阐明p53-MDM2/MDM4环路异常在肿瘤中的作用机制,对于未来研发p53相关抗肿瘤药物以及指导临床用药具有重要意义。