药物临床试验健康受试者筛选及给药后安全性评价吉林共识(2023版)

受试者筛选和安全性评价均是药物临床试验质量保证的重要环节,是否能筛选到足够符合要求的受试者并对受试者进行客观、科学的安全性评价与分析是关系到临床试验能否顺利进行,并得出科学结论的关键影响因素。目前,两者均在实际工作中面临较大挑战。一是在纳入健康受试者的临床试验中,健康受试者并无明确入排标准界定,各家判断不一。二是受试者的安全性评价及分析存在尺度不一、主观性大等问题,缺乏指导性的规则和方法。为规范和帮助药物临床试验中对受试者筛选及给药后安全性评价与分析工作,吉林省药理学会临床药理学专业委员会撰写了本共识,旨在更好地指导纳入受试者和评价分析药物对受试者的安全性。

弥漫性腹膜肝样腺癌一例

肝样腺癌是一种罕见的特殊类型腺癌,在组织病理学上类似肝细胞癌,大多数病例发生于胃,临床和影像学表现缺乏特异性,容易造成漏诊和误诊,而腹膜肝样腺癌更为罕见。本文报道1例原发于腹膜、临床表现为腹膜弥漫性增厚的肝样腺癌病例,旨在为临床诊断及治疗提供参考。

过表达lncRNA AC079466.1通过内质网应激信号通路对非小细胞肺癌细胞凋亡的影响

目的初步探讨lncRNA AC079466.1在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)组织和细胞中的表达,及其过表达对A549和H1299细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭的影响。方法收集20例NSCLC患者癌组织及相应的癌旁组织,qRT-PCR检测lncRNA AC079466.1在组织和细胞中的表达。转染过表达质粒为AC079466.1组,转染空质粒为NC组,无转染为Blank组。MTT、流式细胞术、Transwell检测过表达lncRNA AC079466.1对A549和H1299细胞活力、凋亡、迁移和侵袭的影响;Western blot检测过表达lncRNA AC079466.1对内质网应激相关因子GRP78、PERK、eIF2α、ATF4、CHOP,以及Bax、caspase-3表达的影响。结果与癌旁组织相比,癌组织中lncRNA AC079466.1的表达水平明显降低;与HBE细胞相比,lncRNA AC079466.1在A549和H1299细胞的表达量明显降低。与Blank组和NC组相比,AC079466.1组A549和H1299细胞的活力、迁移、侵袭能力均明显下降,凋亡率明显升高,内质网应激相关因子GRP78、p-PERK、eIF2α、ATF4、CHOP,以及Bax、caspase-3表达均明显上调。结论过表达lncRNA AC079466.1可明显抑制A549和H1299细胞的活力、迁移和侵袭能力,并促进细胞的凋亡,其机制可能与促进内质网应激介导的细胞凋亡有关。

原发性肝癌免疫治疗疗效及预后预测生物标志物的研究现状

原发性肝癌是全球范围内常见的致死性恶性肿瘤,在我国尤其高发。近年来,以程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂为代表的免疫治疗已成为原发性肝癌不可或缺的重要治疗手段。免疫治疗在为患者带来生存获益的同时,也面临着不同患者治疗疗效及预后差异大、原发性及继发性耐药、严重免疫相关不良反应等问题,这些问题给临床上免疫联合治疗的应用带来了巨大挑战。在原发性肝癌患者中探索疗效及预后预测生物标志物,筛选免疫治疗优势人群,对于为患者提供个体化治疗方案、改善预后至关重要。目前临床上已有多种预测性生物标志物,本文将就原发性肝癌免疫联合治疗疗效及预后预测相关生物标志物的研究现状及各标志物所面临的临床问题作一综述。

影响慢性中重度癌痛患者疼痛治疗效果的相关因素分析

目的:分析影响慢性中重度癌痛患者疼痛治疗效果的相关因素,进一步指导临床治疗。方法:收集426例确诊为恶性肿瘤且伴有慢性中重度癌痛患者的相关资料,分析影响疼痛治疗效果的相关因素。结果:患者3 d内疼痛控制良好率为85.6%。合并骨转移(P=0.026)、疼痛控制后仍有爆发痛发生(P<0.001)、每日等效口服吗啡剂量(morphine equivalent daily dose,MEDD)较大(P<0.001)的患者疼痛控制不佳;而阿片类药物联合非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)有利于疼痛的控制(P=0.024)。单因素分析显示消化系统肿瘤、疼痛强度、四肢痛、合并神经病理性疼痛、应用芬太尼透皮贴剂、Ⅳ期患者中多部位转移为疼痛控制的危险因素(P<0.05)。结论:合并骨转移、存在爆发痛、MEDD较大为疼痛的独立危险因素。联合作用NA-SIDs为疼痛控制的保护因素。

高强度聚焦超声联合吉西他滨治疗不可切除胰腺癌的临床疗效

目的探讨高强度聚焦超声(HIFU)联合吉西他滨治疗不可切除胰腺癌的疗效和安全性。方法将48例在我院确诊为不可切除胰腺癌患者随机分为HIFU联合吉西他滨组和单纯吉西他滨化疗组。观察治疗后临床受益率、近期有效率、生存率和不良反应。结果联合治疗组和单纯吉西他滨治疗组相比临床受益率(CBR)(83.3%vs 30.0%,P<0.05)、中位生存期(MST)(10.4个月vs 6.4个月,P<0.05)、6和12个月生存率(73.8%,35.2%vs 52.3%,17.3%,P<0.05)差异均具有统计学意义。而疾病控制率(DCR)(82.1%vs 60.0%,P>0.05)和不良反应率两组差异无统计学意义。结论 HIFU是一种安全,无创,疗效确切地治疗胰腺癌的方法。HIFU联合吉西他滨化疗治疗不可切除胰腺癌不良反应无明显增加,且能有效地提高CBR和DCR,延长生存期。

索拉非尼治疗43例中晚期肝细胞癌的临床观察

目的探讨索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌（HCC）的疗效和安全性。方法回顾性分析吉林大学第一医院肿瘤中心2008年6月至2011年12月持续应用索拉非尼（400rag／次，27欠／Ft）治疗3个月以上的43例中晚期HCC患者，其中22例患者口服索拉非尼单药治疗，另21例患者口服索拉非尼联合局部治疗。评价客观疗效、不良反应及总生存期。结果全组43例患者获CR2例，PR15例，13例持续6个月以上sD，疾病控制率（DCR）为69．8％。其中索拉非尼单药组获PR2例，sD（持续6个月以上）10例，DCR为54．5％（12／22）；索拉非尼联合组获cR2例，PR13例，sD（持续6个月以上）3例，DCR为85．7％（18／21）。两组DCR比较，差异有统计学意义（P=0．03）。43例患者的中位生存期（OS）为22个月（4～39个月）。亚组分析显示，巴塞罗那分期（BCLC）A期患者的中位0s为未达到，B期为12个月，c期为9个月，三者比较差异有统计学意义（P=0．038）；肝功能Child—PughA级患者的中位0s优于Child—PughB级患者（24．0个月US．4．9个月，P=0．002）；索拉非尼联合治疗组的中位0s优于索拉非尼单药组（25．0个月／35．8．7个月，P=0．043）。43例患者的主要不良反应为手足综合征、高血压、腹泻等。除3例出现3级不良反应外，其他均为2级及以下，经对症治疗好转。结论索拉非尼治疗中晚期HCC安全有效，不良反应多数患者可以耐受。

伴有绒毛细胞的脾边缘带B细胞淋巴瘤临床及实验室特征分析

结合文献对脾边缘带淋巴瘤(SMZL)疾病进行临床特点分析。本例患者肿瘤细胞为B淋巴细胞,部分伴有绒毛,脾脏病理示肿瘤细胞主要浸润脾脏白髓,呈结节状浸润,边缘带明显扩大,脾门淋巴结受累。病理细胞CD19、CD20、CD79 a和CD22阳性表达,未见异常核型。认为脾大、外周血或骨髓淋巴细胞比例增高而无淋巴结肿大的患者应疑及SMZL,应注意与毛细胞白血病等疾病的鉴别,综合骨髓细胞形态、脾脏病理及免疫表型可作出临床诊断。

脂连素的研究现状

脂肪细胞具有内分泌功能,脂连素是其分泌的多种活性蛋白因子之一。脂连素与糖、脂肪代谢以及炎症反应密切相关,参与动脉硬化、胰岛素抵抗、慢性肾脏疾病、肝脏疾病等多种疾病的发生发展机制。本文对脂连素的研究进展做一综述。

鹿茸多肽对四氯化碳所致小鼠急性肝损伤的保护作用

目的观察梅花鹿茸多肽(VAP)对四氯化碳(CCl4)所致小鼠急性肝损伤的保护作用。方法腹腔注射四氯化碳制备小鼠急性肝损伤模型,检测血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)活性和白蛋白(ALB)含量;同时测定肝组织中丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)、谷光甘肽(GSH)的活性。在光学显微镜下观察肝脏病理组织学变化。结果与四氯化碳模型组比较,VAP可使血清ALT,AST活性明显降低(P<0.01),但对ALB的含量无明显影响(P>0.05);同时VAP可使肝组织中MDA的含量明显下降(P<0.01),GSH含量有所升高,SOD活力明显增强(P<0.01)。形态学观察,VAP能明显改善肝组织的病理学改变。结论VAP对四氯化碳所致小鼠急性肝损伤具有保护作用。

鹿茸多肽促进肝细胞增殖及肝部分切除小鼠的肝再生

目的 研究鹿茸多肽（VAP）对细胞增殖及实验性肝再生的影响。方法 培养人胚肝细胞株（L-02）和原代大鼠脾细胞，体外加入不同剂量VAP，用MTT比色法观察其对细胞增殖的影响。整体观察VAP促进肝部分切除小鼠肝再生作用。结果 VAP50和25mg·kg^-1·d^-1能明显促进小鼠肝切除后的肝再生，与对照组比较差异显著（P〈0．01和P〈0.05）。VAP5～80mg·L^-1对L-02细胞株和大鼠脾细胞均有明显的促增殖作用。结论 VAP通过促进肝细胞增殖和增强免疫力的影响来加速实验性肝切除小鼠的肝再生。

建立多学科随访管理体系 加强出院患者癌痛管理

癌痛严重影响患者的生活质量,癌痛患者出院后更需要得到规范化镇痛治疗和护理,才能达到无痛生存,提高生活质量的目的。因此,我院通过摸索建立了以肿瘤科为主导,配合宁养院访视、多学科团队支持的多学科随访管理体系,通过电话随访、短信咨询、居家访视和网络互动等方式,帮助出院的癌痛患者进行疼痛管理,并给予心理支持和帮助,不仅缓解了患者的焦虑情绪,提高了生活质量,同时也提高了随访率。

影响晚期癌症伴慢性中重度疼痛患者镇痛效果的因素分析

目的探讨影响晚期癌症伴慢性中重度疼痛患者镇痛效果的相关因素,为晚期癌症姑息治疗提供一些参考。方法收集260例晚期恶性肿瘤伴有慢性中重度疼痛患者的相关资料,所有患者均进行规范化镇痛治疗。以疼痛强度数字分级法评分降至≤3分,爆发痛次数≤3次/日,解救治疗次数≤3次/日作为疼痛控制良好的指标,以镇痛3天疼痛控制情况、镇痛时间、镇痛药物剂量作为评价镇痛难易的指标。分析性别、年龄、肿瘤类型、有无骨转移、疼痛强度、疼痛部位、疼痛原因、疼痛机制及有无频发爆发痛(每天3次以上)对镇痛效果的影响。结果 260例患者镇痛治疗3天疼痛控制良好率为75.4%(196/260),中位镇痛时间为2天。Logistic回归及Cox回归分析结果显示,消化系统肿瘤、重度疼痛和频发爆发痛是导致镇痛3天疼痛控制不佳(P<0.05)及镇痛时间长(P<0.05)的独立危险因素,而性别、年龄、骨转移、疼痛部位、疼痛原因和疼痛机制对镇痛3天疼痛控制情况及镇痛时间长短无显著影响(P>0.05)。185例应用强阿片类药物患者中,年龄<60岁(P=0.018)、重度疼痛(P<0.001)、存在神经病理性疼痛(P=0.002)及频发爆发痛(P=0.015)的患者需止痛药物剂量大,而性别、肿瘤类型、骨转移、疼痛部位、疼痛原因对镇痛药物剂量无显著影响(P>0.05)。结论年龄<60岁、消化系统肿瘤、重度疼痛、存在神经病理性疼痛及频发爆发痛为影响镇痛效果的危险因素。

射频消融联合索拉非尼治疗进展期肝细胞癌的临床观察

原发性肝癌在全球发病率已超过62.6万/年,居于恶性肿瘤发病率的第5位;病死率也接近60万/年,位居肿瘤相关死亡的第3位[1]。我国发病人数约占全球的55%,其中85%～90%为肝细胞癌,

影响肿瘤患者癌痛治疗相关因素的研究进展

疼痛是恶性肿瘤患者最常见、也是最恐惧的症状之一。进展期癌症患者疼痛发生率可高达60%~80%,严重影响癌症患者的生活质量,对患者的心理也会产生不良影响。目前,中重度癌痛的治疗主要采用药物治疗并遵循世界卫生组织(WHO)的三阶梯镇痛原则,但仍有20%左右的患者疼痛控制不佳。若疼痛控制不佳,会导致患者对治疗的耐受性下降,并影响预后。导致癌痛治疗失败的因素多种多样,目前尚无一致共识。既往肿瘤科医师主要关注肿瘤相关因素对癌痛治疗的影响,主要包括肿瘤的部位、大小、分期、转移的部位、治疗方法等;而随着对"总疼痛"概念的认识加深,非肿瘤因素对癌痛治疗效果的影响也越来越受到关注,包括年龄、性别、受教育程度、职业、收入、心理、社会支持等。本文就进展期肿瘤镇痛治疗影响因素作一综述,为提升癌痛诊疗水平提供参考。

多维痛苦筛查在吉林省老年肿瘤患者中的应用

目的调查老年肿瘤患者心理社会问题的现状。方法采用痛苦评估及应答系统对吉林省长春市等5个地区7家医院就诊的患者按照1∶1抽样进行问卷调查,并采用Pearson相关分析和χ~2检验探讨心理痛苦评分与患者年龄分布的差异。结果共有58例肿瘤患者接受调查,根据年龄分为老年组和中青年组,两组患者症状的发生情况差异无统计学意义(疼痛:χ~2=0.017,P=0.897;疲劳:χ~2=2.698,P=0.100;恶心:χ~2=0.220,P=0.639);老年组抑郁的发生比率为46.16%,中青年组抑郁的发生率为40.62%,两组差异无统计学意义(χ~2=0.025,P=0.875);老年组焦虑的发生率为30.77%,中青年组焦虑的发生率为46.87%,两组差异无统计学意义(χ~2=1.555,P=0.212)。结论老年肿瘤患者普遍存在焦虑抑郁等心理问题,同时存在较多躯体症状,心理痛苦温度计在肿瘤患者中的应用可及时发现具有严重心理负担的患者,应尽早进行心理干预。

阿霉素肾病大鼠SOD和MDA水平检测及临床意义

目的:探讨阿霉素肾病(AN)大鼠肾组织匀浆超氧化物岐化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平及其临床意义。方法:一次性尾静脉注射阿霉素法制备AN大鼠模型,邻苯三酚自氧化法测定肾组织匀浆超氧化物岐化酶(SOD)活力,硫代巴比妥酸(TBA)法测定肾组织匀浆液丙二醛(MDA)水平。结果:AN大鼠尿中蛋白排泄量明显增加,电镜下可见肾小球上皮细胞足突融合,内皮细胞增生,严重者肾小球基膜增厚,模糊不清,内皮细胞呈连拱状。AN组大鼠血清TP和Alb水平低于对照组,而TG、TC、HDL、LDL、ApoA和ApoB水平则高于对照组,其肾组织匀浆MDA值(2.85±0.37)升高,SOD值(2.14±0.74)下降,与对照组比较,差异显著。结论:AN大鼠存在脂质过氧化,脂质代谢异常与其病理改变有关。

肝细胞癌患者循环肿瘤细胞检测阳性率与射频消融治疗后短期疗效的相关性

目的探讨肝细胞癌(HCC)患者循环肿瘤细胞(CTC)的检出率与其他血清肿瘤标志物及射频消融治疗后短期疗效的相关性。方法选择37例HCC并进行射频消融治疗的患者,术前均进行CTC检测,并搜集患者临床特征、血清甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白异质体(AFP-L3)的水平。术后1、3个月分别进行肝脏增强CT/MRI的检查,依据mRECIST标准评价患者的短期疗效,并应用Fisher精确检验法统计术前外周血CTC的检出率及其与AFP、AFP-L3肿瘤标志物水平、射频消融治疗后短期疗效的关系。结果术前CTC阳性患者为8例(21.6%)。其中巴塞罗那(BCLC)分期为0~A期20例,CTC检测阳性者7例(35%),BCLC分期为B^C期17例,CTC检测阳性者1例(5.9%),不同BCLC分期患者CTC阳性率有统计学差异(P=0.048)。经过射频消融治疗后,21例在1个月和3个月时进行疗效评价达完全缓解(CR),16例为部分缓解(PR)或在3个月内疾病进展。3个月内复查达到CR的21例有3例(14.3%)CTC检测阳性。疗后达PR或3个月内进展的16例中5例(31.3%)CTC阳性。两组无统计学差异(P=0.254)。8例CTC阳性的患者中有1例AFP>400 ng/ml、5例AFP-L3>1;CTC阴性的29例患者中有8例表现为AFP>400 ng/ml、4例表现为AFP-L3>1,两组AFP水平无统计学差异(P=0.649)、AFP-L3水平有明显差异(P=0.012)。结论初诊为中晚期HCC患者的CTC检测阳性率无显著提高,随AFP-L3水平升高CTC阳性率增高,但对于AFP而言该趋势不明显。

门静脉癌栓对FOLFOX4方案系统治疗晚期肝细胞癌效果的影响

目的探讨含奥沙利铂化疗方案治疗存在门静脉癌栓的晚期肝细胞癌的临床效果。方法回顾性分析2013年12月-2017年6月在吉林大学第一医院肿瘤中心确诊为BCLC C期的肝细胞癌患者的临床资料,所有患者均接受FOLFOX4方案系统化疗2疗程以上。按照是否合并门静脉癌栓分为2组:无门脉癌栓20例,有门静脉癌栓组17例,分析疗效与是否存在门静脉癌的关系。计数资料2组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验,计量资料2组间比较采用Mann Whitney U检验。生存分析采用Kaplan Meier估算,组间生存曲线的比较则用log-rank检验,用Cox比例风险模型进行多变量分析,以风险比(HR)和95%可信区间(95%CI)表示。结果 37例患者中位无进展生存期为4个月(1~30个月),中位总生存期为9个月(1~34个月)。无门静脉癌栓组客观缓解率为40. 0%,疾病控制率为85. 0%,而有门静脉癌栓组客观缓解率为5. 9%,疾病控制率为35. 3%,客观缓解率(χ2=4. 1,P=0. 042)及疾病控制率(χ2=7. 65,P=0. 006)在2组间差异均有统计学意义。2组患者的生存期(P <0. 001)和6个月(χ2=16. 76,P <0. 001)、12个月(χ2=8. 70,P=0. 003)及24个月(χ2=1. 12,P <0. 001)生存率差异均有统计学意义。常见的毒副作用为白细胞减少、神经毒性、消化道反应以及肝损伤,所有毒副反应经积极处理均缓解。Cox多因素分析结果显示,肿瘤负荷(HR=0. 045,95%CI:0. 009~0. 216,P=0. 001)及门静脉癌栓(HR=0. 181,95%CI:0. 066~0. 497,P <0. 001)是影响疗效的独立预后因素。结论无门静脉癌栓的患者化疗效果要明显优于存在门静脉癌栓的患者,门静脉癌栓是晚期肝细胞癌系统化疗不良预后的独立影响因素。