上市药物与中止药物理化性质差异探讨

目的探讨上市及中止药物关键理化性质的相同与差异规律,用于指导药物研发工作者在新药开发早期阶段设计更易于成药的化合物,减少新药研发失败率,推动新药研发进程。方法基于上市及中止药物数据库药物的化学结构,对比分析上市及中止药物分子量(Mr)、脂水分布系数(log P)、解离常数(p Ka)、重原子比例(R)等关键理化性质的相同与差异。结果与结论与中止药物相比,上市药物的Mr整体分布在较低的Mr区间,表明Mr小的候选药物发展成为上市药物的几率更高;在log P大于3的各单个区间内,中止全集和口服药物所占比例全部高于上市药物,表明当候选药物log P大于3时,其研发失败几率增大;上市中枢神经系统(CNS)药物的log P分布与中止CNS药物的相差不大,表明CNS药物研发中,log P不再是目前药物研发失败的主要因素;上市药物和中止药物的p Ka和重原子比例分布相差不大,表明p Ka和重原子比例不是目前药物研发失败的主要因素。

六元内酰胺类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计合成六元内酰胺类衍生物并进行抗肿瘤活性测试。方法以2-巯基吡啶为起始原料,通过与溴乙酸甲酯反应,并用过硫酸氢钾氧化得到活性亚甲基的单酯化合物2-(吡啶-2-磺酰基)乙酸甲酯,该单酯与肉桂醛类似物进行Michael加成反应、取代伯胺还原胺化及成环反应得到目标化合物;采用MTT法测试化合物对人淋巴瘤Karpass299细胞的增殖抑制作用。结果合成了39个手性目标化合物:(3S,4S)-1-苄基-4-苯基-3-(吡啶-2-磺酰基)哌啶-2-酮及其类似物,其结构和纯度均经1H-NMR、MS谱确证。结论目标化合物表现出很好的抗肿瘤活性,其中,化合物6q具有明显的人淋巴瘤细胞增殖抑制活性(10μmol·L-1的抑制率为99%),是一个良好的抗淋巴癌先导化合物。