HIV阳性实体器官移植受者的免疫抑制药物管理

联合抗逆转录病毒治疗(cART)的应用显著提高了人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者的预期寿命。但病毒感染和cART药物的不良反应使患者更容易发生器官衰竭。针对HIV感染者的终末期器官衰竭患者,实体器官移植成为一种标准的治疗方案。然而,在HIV阳性实体器官移植受者中,存在移植物排斥反应发生增多、感染风险升高、药物毒性以及cART治疗和免疫抑制药之间的药物相互作用等诸多问题,管理HIV阳性实体器官移植受者具有极大的挑战性。因此,本文就免疫诱导治疗、钙调磷酸酶抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂及其他免疫抑制药在HIV阳性实体器官移植受者中的应用进行综述,旨在为未来HIV阳性实体器官移植受者的免疫抑制管理提供参考。

B类1型清道夫受体介导的高密度脂蛋白在年龄相关性黄斑变性中的研究进展

随着年龄的增长,机体胆固醇代谢失调和叶黄素水平异常易导致视网膜异常脂质沉积和玻璃膜疣,进而增加年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)的患病风险。视网膜细胞上的B类1型清道夫受体(scavenger receptor class B type 1,SR-B1)在脂质代谢和视网膜保护中至关重要。组织细胞表面的SR-B1通过识别并结合细胞外的高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL),将游离胆固醇逆向转运至肝脏,对维持全身包括视网膜的脂质代谢平衡与避免脂质沉积至关重要。此外,HDL同样作为转运体参与叶黄素的视网膜转运过程。叶黄素,以其独特的蓝光过滤和抗氧化功能,减少蓝光对视网膜的潜在损伤并清除有害的氧自由基,发挥保护视网膜的作用。本综述将详细探讨SR-B1在视网膜中的作用,尤其是在协助胆固醇清除和叶黄素抗氧化防御方面的重要性,并评述SR-B1以及携带的有益成分如HDL和叶黄素对缓解AMD发病的机制与最新研究进展。

2019 ATC器官移植国际前沿热点及新进展概述

本文概述了2019年美国移植年会(ATC)器官移植临床及应用基础与转化医学研究前沿热点内容,涉及移植科医师普遍关切的移植临床重点及难点,包括供体特异性抗体(DSA)及抗体介导的排斥反应(AMR)的免疫学机制、风险因素、预后评估及重要生物学标志,高致敏患者的去致敏策略及AMR防治进展,临床免疫耐受的现状及发展方向,移植相关感染的热点及防治进展,对供肾机械灌注方法的简要评价等。

急性肾衰竭

急性肾衰竭王祥慧谢桐急性肾衰竭是指由于肾脏本身或肾外原因使肾功能发生急性损害，尿量突然减少至＜４００ｍｌ／２４ｈ，同时发生代谢产物蓄积的生理生化改变；１９６４年有人观察到创伤后部分患者出现尿毒症的生理生化改变而尿量并不减少甚至增多至３０００～５０００...

肾移植术后早期肺部感染的预示及其预防策略

肾脏移植后早期（本文界定为移植后6月内）感染,尤其是严重的肺部感染是现阶段中国肾移植受者移植后第1年内死亡的首要原因,是影响肾移植获得成功的关键环节.无可否认,免疫抑制剂的应用是移植受者发生肺部感染的重要原因.在临床移植免疫耐受终极目标远未能达到之前,抗急性排斥（AR）用药不可避免.然而,从肾移植开始起所有应用的免疫抑制剂、抗体都单一的指向免疫抑制,不断削弱自身免疫防御机制,药物“治疗窗”的设定提供了免疫抑制剂应用“度”的控制,但远远不够.临床实践中控制AR过度而感染风险估计不足并非少见.

免疫抑制剂对肾脏移植长期存活的影响——现状及新策略

新型免疫抑制剂和抗体诱导技术的应用,使肾移植后近期急性排斥显著减少,但长期效果仍不理想,免疫抑制剂(IS)对移植肾及其他器官的毒副反应已成为慢性移植肾功能衰竭的重要原因。新的策略是:无肾毒性IS替代,对IS药代动力、基因多态、药物毒理及移植受者免疫状态动态监测、识别与评价;以及运用系统生物学方法揭示器官移植免疫的复杂生物学问题,实行IS个体化应用,促进移植受者及肾脏的长期存活。

2013肾脏移植国际前沿热点及新进展——What's Hot?What's New?

①尿毒症治疗现状,积极寻找对策解决供肾短缺;②抗体介导排斥是导致移植肾失功的主因,未来免疫抑制剂应用策略的重新思考及调整;③临床免疫耐受及机制研究进展;④移植免疫热点分子调节性T细胞(Treg)及补体信号通路;⑤新型免疫抑制剂/免疫抑制剂新机制;⑥肾移植受者巨细胞病毒(CMV)及BK病毒(BKV)感染防治;⑦高危移植受者免疫识别,无创性免疫监测生物学标志。

2018 ATC器官移植前沿热点及新进展概述

概述了2018年美国器官移植年会(ATC)器官移植临床及应用基础及转化医学研究前沿热点内容,包括临床免疫耐受、供体特异性抗体(DSA)及抗体介导的排斥反应(AMR)与移植肾失功相关风险分层、风险评估和预示;去致敏、AMR防治进展,新型免疫抑制剂及新方案优化组合应用,移植免疫监测及免疫预示;科学评估及扩大供体器官来源,丙型肝炎病毒(HCV)及人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性供肾的利用;移植相关感染防治;再生医学与异种移植进展等。

第五届亚洲移植大会纪要

简要介绍第五届亚洲移植大会，重点介绍有关肾移植。

2017年ATC器官移植国际前沿热点及新进展

概述了2017年美国器官移植年会(ATC)器官移植临床及应用基础及转化医学研究前沿热点内容,包括扩大供体器官来源,丙型肝炎病毒(HCV)阳性供体供肾的利用;供体特异性抗体(DSA)、抗体介导的排斥反应(AMR)及移植肾失功风险评估和预示;去致敏、防治AMR的各类抗体应用进展;临床免疫耐受主要方案、策略及长期随访新近结果;移植免疫监测及免疫预示;移植受体相关感染防治及病毒免疫机制;异种移植进展等。

核转录因子κB在膀胱癌中的表达及临床意义

背景与目的:实体癌(如乳腺癌、肝癌、胰腺癌)中的研究提示核转录因子κB的异常表达对血管生长、细胞周期相关基因进行调控。本研究探讨膀胱癌及非癌膀胱粘膜中核转录因子κB及其调控基因的表达差异及其临床意义。方法:30例膀胱癌和13例非癌膀胱粘膜共43例冰冻切片行免疫组织化学检测p50、p52、p65、c-Rel、RelB、IκBɑ的蛋白表达水平,免疫印迹检测5例配对样本的p65(NF-κB家族一个重要亚基)的蛋白表达。13例配对标本RT-PCR检测p50、p52、p65、c-Rel、RelB、IκBɑ、周期蛋白D1、白介素-8的mRNA水平。结果:在膀胱癌组织及非癌膀胱粘膜中均见到p50、p52、p65、c-Rel、RelB、IκBɑ、周期蛋白D1、白介素-8的mRNA表达,但前者较后者明显为强(分别为P<0.01;P<0.05;P<0.01;P<0.01;P<0.05;P<0.05;P<0.05;P<0.05)。膀胱癌中p50、p52、p65、c-Rel、RelB核着色也明显增强(分别为P<0.01;P<0.01;P<0.01;P<0.01;P<0.01)。同时,免疫印迹证明在膀胱癌中p65,核转录因子κB一个重要亚基的表达增加。膀胱癌中淋巴结转移组与无淋巴结转移组相比,p52,p65、c-Rel等蛋白表达等级计分有显著差异(分别为P<0.01;P<0.01;P<0.05)。结论:膀胱癌中NF-κB家族及其调控基因表达较正常膀胱粘膜明显更强,并可能与膀胱癌淋巴转移相关。

高效液相色谱法测定人血浆中霉酚酸酯及其活性代谢物霉酚酸的浓度

目的:建立快速测定人血浆中霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)及其活性代谢物霉酚酸(mycophenolic acid,MPA)浓度的高效液相色谱方法。方法:色谱柱:μBondapak C_(18)(10μm,3.9mm×300mm),流动相:40mmol·L^(-1)TBA-乙腈(65:35),流速:1.0mL·min^(-1),紫外检测波长:254nm,柱温:45℃,血浆样品用2.5倍体积的乙腈沉淀蛋白后直接进样,按内标法定量,内标物选用酰胺咪嗪。结果:MMF 和 MPA 的线性范围分别在:0.2-37.5μg·mL^(-1)和0.56-35.0μg·mL^(-1),最低检测浓度分别为0.10和0.50μg·mL^(-1)。MMF 测定的平均回收率为98.00%-101.0%,日内、日间精密度 RSD 为2.9%-6.7%,MPA 测定的平均回收率为97.88%-101.8%,日内、日间精密度 RSD 分别小于6%和8%。结论:本方法简便快速、定量准确,可用于 MMF 临床药动学研究,也可用于 MPA 血药浓度的常规监测。

肾移植受者霉酚酸治疗药物监测

目的 研究霉酚酸酯（MMF）的代谢产物霉酚酸（MPA）的药代动力学特征，并形成简化的MPA血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）计算公式。方法 64例肾移植受者均接受MMF 2 g／d联合环孢素A（CsA）和强的松的三联免疫抑制治疗。在术后2周采用HPLC法，测定服药前、服药后0．5、1、1．5、2、4、6、8、10、和12 h的血浆MPA浓度。采用药理学专用软件计算MPAAUC0-12h，并以多元逐步回归分析的方法得出适合中国人群的MPA AUC0-12 h简化计算公式。结果 64例肾移植受者的药代动力学参数有显著的个体差异。MPA AUC0-12 h平均值为（54．62±14．51）mg·h／L（24．0～102．3 mg·h／L）。MPA谷值浓度（C0）与MPA AUC0-12 h的相关性差（r^2=0．03）。采用3个时间点取样（C0.5、C2、C8），得出MPA AUC的简化计算公式：AUC=10．96＋0．56×C0.5＋2．18×C2＋7．86×C8。该公式MPA AUC的预测值与MPA AUC0-12 h的相关性好（r^2=0．87）；预测值的绝对误差为（7．41±6．23）％（0．27％～34．7％）；在60例（93％）病人，AUC预测误差在MPA AUC0-12 h的±15％；Bland和Altman分析显示平均预测误差为±5．24 mg·h／L。结论 本组肾移植受者中，MPA的药代动力学参数呈现较大的个体差异，并有异于白种人群；根据本组临床监测数据，得出取样点少（3个时间点）、预测效果好的MPA AUC简化计算公式，并推荐应用于中国肾移植受者MPA的治疗药物检测。

霉酚酸在肾移植病人术后首次给药和稳态后的药代动力学

目的 研究免疫抑制剂霉酚酸酯(MMF)的活性代谢产物霉酚酸(MPA)在肾移植病人首次给药和稳态后的药代动力学,评价其蓄积情况。方法选择肾移植病人8例(男3例,女5例),在术后第1天首剂服用MMF1g,按每次1g,每12h给药1次,连续服药7天达稳态,用高效液相色谱法测定MPA血药浓度,血药浓度数据用3P87药代动力学软件,按两室模型拟合并计算药代动力学参数。结果 首次服药及稳态后的药代动力学参数t1/2β分别为12.78±7.29和12.30±5.57 h(P>0.05);Cmax分别为14.29±6.85和19.72±5.83 mg·L-1(P<0.01);AUC0-12h分别为44.57±9.61和64.26±16.59 mg·h·L-1(P<0.01);CL(s)分别为15.51±2.53和11.16±3.53 L·h-1(P<0.01);稳态后,Cmax和AU0-12h与首次服药的比值分别为1.54±0.56和1.48±0.36,均增加了50％。结论MMF连续给药后,MPA在体内存在明显蓄积现象,临床用药时需要对MPA的血药浓度进行常规监测。

FTY720对体外混合培养淋巴细胞增殖和凋亡的影响

目的观察FTY720对体外混合培养小鼠脾脏淋巴细胞的增殖、分化和凋亡的影响。方法将C57BL/6J小鼠与BALB/c小鼠的脾脏淋巴细胞体外混合培养5 d,培养液中加入不同浓度的FTY720。分别运用MTT法和流式细胞仪检测在不同浓度FTY720作用下,混合培养淋巴细胞的增殖状况、细胞表型和凋亡率。结果当FTY720为400 ng/mL时,体外混合培养淋巴细胞的增殖即受到明显抑制,抑制率为47.6%(P<0.05);当FTY720为3 200 ng/mL时,其抑制率达到为51.6%,呈剂量依赖性。FTY720为1 600 ng/mL时,混合培养淋巴细胞中的CD4+CD25+T细胞比例显著增加(P<0.05)。FTY720在200 ng/mL时,混合培养淋巴细胞的细胞凋亡率即显著增加(P<0.05)。结论在小鼠混合淋巴细胞培养体系中加入高浓度的FTY720,能显著抑制淋巴细胞增殖能力,增加调节性细胞的比例并促进细胞凋亡。

AxSYM与TDx测定环孢素A血药浓度相关性

目的 :研究AxSYM与TDx两种方法测定环孢素A(CsA)血药浓度结果相关性。方法 :利用AxSYM和TDx两种方法同时测定CsA血药浓度 ,以TDx测定值为X ,AxSYM测定值为Y ,进行线性回归 ,评价其相关性。对于服药后 2h浓度(C2 )的测定结果 ,按在线性范围和超出范围两种情况对AxSYM测定值分别进行评价。结果 :TDx测定值均比AxSYM高 ,测定C0 时 ,TDx/AxSYM为 (1.2 2± 0 .16 ) ,两种方法的相关性较好 ,回归方程 :Y =- 15 .5 172 +0 .95 32X (n =10 8,r =0 .9938) ;AxSYM法在线性范围内测定C2 时 ,TDx/AxSYM为 (1.12± 0 .0 4 ) ,方法相关性较好 ,回归方程 :Y =17.175 2 +0 .86 33X(n =4 6 ,r =0 .992 9) ,超出线性范围测定C2 时 ,TDx/AxSYM为 (1.18± 0 .0 7) ,方法相关性较差 ,回归方程 :Y =15 4 .0 76 9+0 .72 76X(n =37,r =0 .972 7)。结论 :AxSYM测定CsA血药浓度结果较TDx偏低 ,对母体药物专属性更好 ,二者具有较好相关性 。

肾移植术后肝脏损害的病因分析及治疗

目的：探讨临床肾移植术后肝脏损害的病因及其诊断和治疗原则。方法：收集１９８０年１月～１９９６年５月间所作肾移植患者中发生肝脏损害的病例２０５例４１９例次，按发病原因进行分类，并分析各种原因引起的肝脏损害的特点、治疗方法及转归。结果：药物性肝脏损害占５３．７０％，病毒性肝炎占２７．６６％，其它原因引起者占７．６４％，原因不清楚者占１０．９８％。治疗后痊愈７５．６１％，未愈１５．１２％，死亡９．２７％。结论：免疫抑制药物的肝毒性及病毒性肝炎是肾移植术后肝脏损害的主要原因，在临床上各有其特点。

有限采样法估算中国肾移植受者霉酚酸体内暴露

目的:建立中国肾移植受者霉酚酸(MPA)有限采样法模型,预测采用不同免疫抑制方案的肾移植受者MPA的体内暴露。方法:首次肾移植术后早期受者108例,根据术后免疫抑制维持方案分为:环孢素(Cs A)+霉酚酸钠肠溶片(EC-MPS)组(n=49),他克莫司(TAC)+吗替麦考酚酯(MMF)组(n=32)以及TAC+EC-MPS组(n=27)。术后14 d在服药前(0 h)及服药后0.5,1,1.5,2,4,6,8,10,12 h采血,应用液相串联质谱法(LC-MS/MS)测定MPA血浆浓度。应用多元回归分析建立MPA 0~12 h浓度曲线下面积(AUC_(0-12 h))的估算模型。选择相关系数高、临床应用方便的模型应用Bootstrap法及Bland-Altman法对其准确性进行验证。结果:3种免疫抑制方案MPA的AUC_(0-12)存在差异。应用Cs A+EC-MPS的患者MPA AUC_(0-12)为(54.66±26.86)ng·ml^(-1)·h,显著低于TAC+EC-MPS及TAC+MMF组(P<0.01)。经验证,Cs A+EC-MPS组较为理想的回归模型为1.32×C_1+0.54×C_(1.5)+1.25×C_2+3.21×C_4+12.53,r^2=0.75;TAC+MMF组为1.54×C_(0.5)+2.26×C_2+6.60×C_4-2.57,r^2=0.96;TAC+EC-MPS组为1.21×C_1+0.43×C_(1.5)+1.16×C_2+4.8×C_4+19.32,r^2=0.89。结论:MMF或EC-MPS在与Cs A或TAC联用会存在不同的药动学特征,应当应用不同的有限采样法MPA AUC_(0-12)估算公式,更为合理的评估MPA药物暴露。

有限取样法估算中国成年肾移植受者霉酚酸血药浓度-时间曲线下面积

目的建立有限取样方法用于估算霉酚酸(MPA)(免疫抑制药)的AUC。方法31例成年肾移植受者按每次1g,每12h给药1次口服霉酚酸酯(MMF),用线性梯形法计算MPA AUC0-12h,进行相关分析,确定MPAAUC0-12h值的可预测时间点。进行多元线性回归,确定有限取样方案。结果MPAAUC0-12h与服药后0.5h(C0.5,γ=0.60)、1h(C1,γ=0.60)、4h(C4,γ=0.6121)和10h(C10,γ=0.6371)(均P<0.001)血药浓度有较好的相关性,MPAAUC=12.61+0.37C0.5+0.49C1+3.22C4+8.17C10;有84%(26/31)估算AUC误差在10%以内,有97%(30/31)估算AUC误差在20%以内。结论有限取样法可用于估算肾移植受者口服MMF后MPAAUC0-12h。