唑来膦酸合成工艺改进

对唑来膦酸(1)的合成工艺进行了优化。以经济、易得的咪唑(3)和氯乙酸乙酯(4)为起始物,在叔丁醇钾碱性条件下,通过“一锅法”进行N-烷基化和水解反应,得中间体咪唑-1-乙酸盐酸盐(2盐酸盐)。2盐酸盐经三氯化磷膦酸化得1粗品,通过加大甲烷磺酸、三氯化磷的投料量,延长反应时间,收率由46%提至87%;1粗品经水和丙酮精制得1,产品未检出明显杂质(HPLC纯度100.0%),总收率68%(以3计)。改进后的工艺生产成本较低,操作安全、简便,收率提高,适合工业化生产。