拟南芥乙酰羟基酸合成酶与磺酰脲的相互作用以及CoMFA研究

在分子水平上较为详尽地研究了85个磺酰脲类化合物与植物源野生型拟南芥AHAS酶的离体相互作用,测定了这些化合物对AHAS酶的抑制常数Kiapp.采用比较分子力场方法(CoMFA)对这些化合物与AHAS酶的相互作用进行了三维构效关系研究,用此模型预测了检验组10个化合物的pKiapp值,模型的预测结果与测试结果一致.

2-氨基-5-溴-4-取代嘧啶类化合物的合成

目的合成2-氨基-5-溴-4-取代嘧啶类化合物。方法溴素在冰醋酸中溴化2-氨基-4-甲基嘧啶,得到2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶以及其他不同溴化程度的中间体,再以2-氨基-5-溴-4-溴甲基嘧啶为底物进行衍生得到一系列2-氨基-5-溴-4-取代嘧啶类化合物。结果与结论目标化合物的结构经1H-NMR、13C-NMR以及GC-MS确证。合成得到的12个化合物中有9个是未见报道的新化合物。

蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂研究进展

蛋白酪氨酸磷酸酶催化蛋白质酪氨酸去磷酸化反应,在调控细胞生命活动中起着重要作用。蛋白酪氨酸磷酸酶的生理功能与诸多人类疾病有密切关系,例如癌症、神经系统疾病、糖尿病和肥胖等。蛋白酪氨酸磷酸酶已经成为治疗上述疾病的靶标。文章综述了近年来蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂的研究进展。

除草剂靶酶—AHAS酶及基因突变体与除草剂设计(I)·野生型和突变型E.coliAHAS II酶动力学性质的系统研究

针对除草剂敏感型乙酰羟基酸合成酶E.coliAHAS II的抗性域,引入W 464A、W 464F、W 464L、W 464Y点突变。采用Megaprimer PCR定点突变,测序鉴定,构建了4个E.coliAHASIIW 464位点的突变体。通过对E.coliAHAS II野生型及突变体动力学性质的测定,发现它们对于底物—丙酮酸及3种辅助因子(FAD、ThDP、Mg2+)有着不同的特征常数。这些部分抗性酶系的建立以及对动力学性质的系统研究,为探讨AHAS酶对农药分子抗性的作用机制、设计合成新除草剂及其筛选体系提供了基础。

除草剂靶酶—AHAS酶及基因突变体与除草剂设计(Ⅱ).AHAS及W464突变酶与除草活性分子的相互作用

乙酰羟基酸合成酶(AHAS)是磺酰脲类、咪唑啉酮类、三唑嘧啶磺酰胺类及水杨酸类除草剂的作用靶标,大田使用中杂草对这几类除草剂产生抗性的主要因素是AHAS酶的突变.利用大肠杆菌AHASⅡ中464位的色氨酸突变体(W464A、W464F、W464L、W464Y),研究了野生型和突变酶对商品化除草剂(氯嘧磺隆、氯磺隆、咪唑乙烟酸、咪唑喹啉酸)以及烷硫基磺酰脲的敏感性.野生型E.coli AHASⅡ对这些化合物的抑制作用较为敏感,而突变酶对其呈现出不同程度的抗性,使商品化除草剂的抑制常数增加了10～1.0×104倍不等,烷硫基磺酰脲的抑制常数增加幅度较小.烷硫基磺酰脲1a对W464L突变酶的高抑制活性,暗示着发展针对靶酶抗性的除草剂的可能性.

溴代胡椒环衍生物的合成

以胡椒酸为起始原料,经酯化、硝化、还原、溴代、重氮化、Sandm eyer反应、酯的还原、脱水等多步反应得到5种新胡椒环衍生物,所得化合物经ESI-MS、1H-NMR等测试技术进行了结构表征。

基于金鸡纳碱的磺酰脲类小分子催化剂的合成及其在不对称Michael加成反应中的应用

金鸡纳碱类衍生物广泛应用于有机小分子催化。本文采用Mitsunobu反应和磺酰基异氰酸酯的胺解,合成了4种金鸡纳碱-磺酰脲类催化剂(3a^3d),其结构经1 H NMR,13 C NMR,IR和HR-MS(ESI)表征。在优化反应条件下,3a催化硝基甲烷与查尔酮间的不对称Michael加成反应,收率71%和33%ee。

N-硝基苯基脯氨酰胺小分子催化剂的合成及其在环己酮与硝基烯烃不对称Michael加成中的应用

以苄氧羰基保护的L-脯氨酸和硝基苯胺类化合物为起始原料,通过酰胺化反应和脱苄氧羰基反应,合成了两个结构新颖的N-硝基苯基脯氨酰胺类催化剂,其结构经~~1HNMR、^(13)CNMR和HR-ESI-MS确证。该类催化剂用于环己酮与硝基烯烃的不对称Michael加成反应,其中化合物(S)-N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)脯氨酰胺催化所得产物具有优异的收率(82%)、较高的非对映体比例(94∶6 dr)和一定的对映选择性(21%e.e.)。

新型3-(4-氟-苯基)-4(3H)-嘧啶酮-5-甲酸乙酯衍生物的合成

以4-氟苯基硫脲和乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯(DEMM)为起始原料,通过环合、烷基化、氧化、水解、加成、威廉姆逊醚合成等一系列反应,合成了7个2-位具有不同取代基团的标题化合物。其结构经1HNMR、13CNMR和ESI-MS表征。

基于e-教学平台的PBL教学方式在药物化学教学中的应用

药物化学作为药学专业的一门重要专业课、药学领域中重要的带头学科,知识体系庞大,学生的学习方法不恰当及医学相关专业知识不全面等特点使得学生的学习积极性不高,教学效果不尽如人意。问题导向(PBL)教学是以问题为导向,以学生为中心,小组学习的教学方式,可有效提高学生学习的积极性和主动性。探讨通过药学专业药物化学PBL教学实践、利用e-教学平台进行教学设计的可行性和优越性,为新形势下的药物化学教学探索一种行之有效的教学模式。

有机化学实验混合式教学模式的实践与探讨

有机化学实验课作为有机化学的重要组成部分,是药学专业学生必修的专业基础实验课程。从教学分析、教学设计与实施、教学考核三个方面探讨集在线课堂、翻转课堂等教学策略于一体的混合式教学模式在有机化学实验课程中的实践,以实现学生的主动性、教师的指导性,从而促进知识与能力的协调发展。

N-(5’-溴-4’-取代嘧啶-2'-基)苯磺酰脲化合物的合成和生物活性

乙酰羟基酸合成酶(Acetohydroxyacid synthase,AHAS,EC4.1.3.18)是植物和微生物中亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸合成途径的一个关键酶,以AHAS为靶标的磺酰脲类除草剂具有高效、高选择性和对环境友好的特点.通过2-氨基-4-甲基嘧啶溴代反应以及进一步的衍生、磺酰基异氰酸酯的胺解,合成了一系列含有5-溴嘧啶基的新磺酰脲.其结构经1HNMR、质谱和元素分析确定.生物活性测试表明目标化合物在离体水平对大肠杆菌乙酰羟基酸合成酶同工酶AHASII表现出了与市售除草剂苯磺隆相当甚至更优的抑制活性,而盆栽除草活性低于苯磺隆.

手性磺酰胺有机小分子催化剂在不对称催化反应中的应用进展

有机小分子催化的不对称合成反应是目前研究最为活跃的领域之一.综述了磺酰胺类衍生物作为小分子催化剂在不对称反应(Michael加成反应、Mannich反应、羟醛缩合反应等)中的应用,讨论了磺酰胺中NH的酸性以及氢键性质在不对称催化反应中的的作用.

3-甲氧基氨基齐墩果烷-12-烯-28-酸的合成

齐墩果酸属于齐墩果烷型化合物,是五环三萜类最具有代表性的重要天然活性物质,其各种新型衍生物的设计合成是发展此类药物的重要策略和方法。本文以齐墩果酸为起始物,经过Jones氧化、与甲氧基胺成肟反应以及硼烷-叔丁胺还原等3步反应,合成了3-甲氧基氨基齐墩果烷-12-烯-28-酸。合成路线简单,易于操作,总收率为40%。目标化合物可作为新随机糖苷化反应的苷元。

HPLC法同时测定不同产地满山红中4种黄酮成分的含量

目的:建立同时测定满山红药材中金丝桃苷、槲皮素、山柰酚和杜鹃素含量的高效液相色谱方法。方法:采用Agilent Zorbax SBC18色谱柱(4.6mm×150mm,5μm);流动相为甲醇(A)-0.2%磷酸水溶液(B),梯度洗脱(0～20min,35%A→60%A;20～40min,60%A→70%A),流速0.8mL.min-1;检测波长为360nm(0～29min,测定金丝桃苷、槲皮素和山柰酚)和299nm(29～40min,测定杜鹃素);柱温25℃。结果:金丝桃苷、槲皮素、山柰酚和杜鹃素线性范围分别为6.40～160.0μg.mL-1(r=0.9995),3.33～83.33μg.mL-1(r=0.9993),0.80～20.0μg.mL-1(r=0.9998),2.67～66.67μg.mL-1(r=0.9996);金丝桃苷、槲皮素、山柰酚和杜鹃素回收率(n=3)分别为96.5%～99.2%(RSD为1.2%～1.6%),96.6%～98.9%(RSD为0.9%～2.8%),96.4%～101.7%(RSD为2.0%～2.9%),95.9%～100.4%(RSD为0.4%～2.2%)。结论:该方法简便快速,结果准确可靠,可用于中药满山红的质量控制。

RP-HPLC同时测定山西地产海红果中4种黄酮成分的含量

目的：建立RP-HPLC同时测定山西地产海红果中芦丁、金丝桃苷、槲皮素和山柰酚的含量。方法：采用Hypersil C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm），流动相为甲醇-0.2%磷酸水溶液，梯度洗脱，流速1.0 mL·min-1；检测波长360 nm；柱温为25℃。结果：芦丁、金丝桃苷、槲皮素和山柰酚线性范围分别为1.87～46.67，6.40～160.0，3.33～83.33，0.80～20.00 mg·L-1；平均回收率（n=6）分别为99.2%（RSD 2.9%），98.2%（RSD 1.9%），97.4%（RSD 2.3%），97.2%（RSD 1.3%）。结论：该方法简便快速，结果准确可靠，可用于评价海红果的药用价值。

天然产物4-O-β-D-葡萄糖-苯并噁唑酮及4-取代苯并噁唑酮衍生物的合成与活性研究

目的设计合成天然产物4-O-β-D-葡萄糖-苯并噁唑酮及4-取代苯并噁唑酮类衍生物,并对其抗炎活性、抗乙肝病毒活性进行初步的评价。方法以2-氨基-间苯二酚为原料,与固体三光气缩合制得4-羟基-苯并噁唑酮,再与溴代糖经过糖苷化反应制得4-取代苯并噁唑酮糖苷类化合物;4-羟基-苯并噁唑酮与酰氯及磺酰氯反应制得4-取代苯并噁唑酮酯类化合物。采用二甲苯致小鼠耳肿胀法测定目标化合物的抗炎活性;采用MTT法测定抗乙肝病毒活性。结果与结论共合成了10个目标化合物,其中9个化合物未见文献报道,其结构经IR、ESI-MS、1H-NMR谱确证;活性测试表明,化合物2d、4a、4b具有较好的抗炎活性,化合物2c具有一定的抗乙肝病毒活性。

新型卤酚类化合物的合成及其体外抗氧化活性

目的合成具有新型结构的系列卤酚类化合物,测定其体外抗氧化活性并初步探讨其构效关系。方法以取代苯甲酸或苯甲酰氯为原料,经多步反应制得卤酚类化合物,并通过DPPH(二苯代苦味肼基)自由基清除实验测定其抗氧化活性。结果与结论合成了9个新化合物,其结构经ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR确证,总收率70%～91%。体外活性实验表明,抗氧化活性与羟基和卤原子的数目与位置有关;化合物5c,5c′,8b,8c的抗氧化活性优于常用抗氧化剂BHT(二丁基羟基甲苯)。

苯基呋喃-2-甲酮类化合物的合成及其抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖活性

目的合成系列新型苯基呋喃-2甲-酮类化合物,测定其体外血清诱导血管平滑肌细胞(VSMC)增殖抑制活性并初步探讨其构效关系。方法以取代苯甲酸和呋喃甲酸为原料,经多步反应制得目标化合物,通过标准胚胎血清(FBS)诱导的VSMC增殖模型测定化合物抑制VSMC增殖活性。结果与结论合成了18个化合物,其中9个为未见文献报道的新化合物,其结构经ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR确证,总收率70%～95%。体外活性实验表明,18个目标化合物中,有15个在质量浓度为5.0μg.mL-1时有一定的抑制活性,其中新化合物7b、11a及化合物3 c表现出较强的抑制活性,新化合物11a的IC50值为2.52μg.mL-1。

二氢黄酮类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计合成一系列全新二氢黄酮类化合物,并评价其抗肿瘤活性。方法以间二甲苯为原料,经硝化、还原、水解、缩合等反应制得目标化合物。采用SRB法、MTT法,以顺铂为阳性对照药,以人肿瘤细胞Bel-7402、HL-60、BGC-823和KB为测试细胞株对目标化合物进行体外抗肿瘤活性评价。结果与结论合成了11个二氢黄酮类化合物,目标化合物的结构经质谱、核磁共振氢谱确证。化合物5b、5 c、5d、5 f、5h对人肿瘤细胞KB具有很好的抑制活性,化合物5 f、5h同时也对人肿瘤细胞Bel-7402、BGC-823具有一定的抑制作用。