群体模型分析方法评估基因多态性对药物PK/PD的影响

多态性(polymorphism)是指在一个生物群体中,同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型(genotype)或等位基因(allele),亦称遗传多态性或基因多态性(gene polymorphism)。这种基因多态性可能对药物的药动学和药效学产生一定程度的影响。基因组学的研究对实现个性化、以患者为导向的精准医学治疗方式具有重要作用。群体模型分析是采用模型化的方法来定量描述药动学及药效学参数与个体特征之间的相关性和变异性,可以量化协变量产生的影响。目前这一方法已被广泛应用。本文系统地介绍采用群体模型方法评估基因多态性对药物PK/PD影响的应用实例。

透血脑屏障制剂的研究进展

透血脑屏障的研究是药剂学研究中的一个热点和难点 ,目前研究较多的途径是静脉注射纳米粒和鼻腔给药。综述了纳米粒的载药方法和透血脑屏障的机制 ;通过鼻腔给药实现透血脑屏障的途径 ,影响药物从嗅觉区进入中枢神经系统的因素以及大分子药物利用该途径的可能性。

新药研发中定量药理学研究的价值及其一般考虑

定量药理学是利用建模与模拟技术对药代动力学、药效动力学、机体功能、疾病进程和试验过程等信息进行模型化研究的一门科学。其在新药研发中的早期介入和全程参与能够形成模型引导的药物研发模式,以提高研发和科学审评效率,降低研发成本,缩短新药上市时间。本文根据国内外应用实践,阐述了定量药理学在新药研发中的价值、研究特点、应用条件及操作规范,以期作为国内定量药理学研究的专家共识,为定量药理学在我国新药研发中的应用提供参考。

基于大数据的药物警戒研究:美国食品药品监督管理局的最新研究进展及对我国的启示

世界卫生组织(World Health Organization,WHO)对药物警戒(pharmacovigilance)的定义是:“发现、评估、理解和预防药品不良反应或其他任何药物相关问题的科学和活动”[1]。建立完善的药物警戒体系对健全药物监管法律、法规和体制,开展临床实践和公共卫生计划都极为必要。例如,由于数据分析等问题,罗非昔布在上市后5年才确认其心脏药品不良反应(ADRs)并撤出市场,导致了大量患者因心血管事件而猝死。有研究表明,如果可以采集1亿名使用罗非昔布的患者信息,在3个月内即可发现该药物诱发心血管疾病的风险[2]。该事件也引起了人们对大数据用于药物上市后监测的重视。

基于压缩感知的MIMO-OFDM系统稀疏信道估计算法

传统的多输入多输出-正交频分复用(MIMO-OFDM)无线通信系统信道估计算法,没有充分利用无线信道时域的固有稀疏性,导致估计精度不高且频谱利用率低等问题.在信道时域稀疏的前提下,研究了基于压缩感知的MIMO-OFDM系统信道估计算法,详细介绍了正交匹配追踪(OMP)和子空间追踪(SP)两种压缩感知算法原理和步骤,并同其它常用信道估计算法进行了比较分析.理论分析与仿真表明,所提出的压缩感知信道估计算法在频谱利用率以及估计性能方面比传统方法有显著提高,更具有效性.

模型引导的精准用药:中国专家共识(2021版)

模型引导的精准用药(MIPD)是通过数学建模与模拟技术,将患者、药物和疾病等相关信息进行整合,为患者精准用药提供依据。相较于经验用药,MIPD是一种基于患者生理、病理、遗传、疾病等特征制订给药方案的新方法、可提高药物治疗的安全、有效、经济和依从性。本文对MIPD的基本原理、方法、实施和相关临床决策支持系统的应用作了论述,分析目前的现状和未来的发展方向,以期为MIPD在中国的发展和应用提供有益的参考。

中美临床药学发展

2016年5月28～29日，经教育部国际合作与交流司批准，由复旦大学药学院主办、国家新药筛选中心协办、上海市浦东新区生物产业行业协会合办的2016中美临床药学论坛在复旦大学举行。该论坛也是复旦大学1ll周年校庆和复旦大学药学院80周年院庆系列活动的重要组成部分。

生理药代动力学模型的发展应用动态及其与其他建模方法的融合

生理药代动力学(physiologically based pharmacokinetics,PBPK)是定量药理学的主要研究领域之一,其在新药研发和临床医疗实践的各个阶段均发挥着重要作用,包括药物早期开发阶段的人体药动学(pharmacokinetics,PK)预测、临床研究阶段考察各种生理和病理等因素对PK的影响、特殊人群剂量调整、药物相互作用等。近年来,PBPK模型在工业界的应用越来越广泛,监管机构也认可PBPK模型在药物研发中的积极指导作用。随着模型指导的药物研发的发展和普及,将PBPK模型与其他常用建模方法,包括群体药代动力学(population pharmacokinetics,PopPK)、药代动力学/药效动力学(pharmacokinetic/pharmacodynamic,PK/PD)模型和基于模型的Meta分析(model-based meta-analysis,MBMA)相融合可实现优势互补。本文简介了PBPK的起源、发展和应用现状,并对其与PopPK、PK/PD和MBMA的融合应用进展进行综述。

中医药与酪氨酸激酶抑制剂联合应用的精准配伍探讨

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)通过阻断EGFR通路的激活从而产生抗肿瘤作用,是继手术、化疗、放疗之后的一种新的靶向治疗手段,从此改变了非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗范式。与传统化疗相比,小分子靶向药物选择性强,可显著延长患者生存期[1-4]。中医药是我国治疗恶性肿瘤的重要特色,具有稳定瘤体、改善症状、提高生活质量、延长生存期的主要作用[5-6]。《恶性肿瘤中医诊疗指南》指出:靶向治疗联合中医药治疗可发挥延缓疾病进展(中医加载治疗),防治靶向治疗不良反应(中医防护治疗)的作用[7]。本文通过总结中医药与TKI联合应用的临床研究和药物相互作用研究,旨在探讨中医药与EGFR-TKI联合应用中面临的问题以及进一步研究的思路与方向。

生理药代动力学模型在天然药物药动学研究中的应用

生理药代动力学(Physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型是一种基于解剖生理学信息和药物的理化特征,模拟药物在体内各组织器官吸收、分布、代谢、消除过程的数学模型。本文就运用PBPK模型开展的天然药物药动学研究进行综述,从药物相互作用和特殊人群应用方面讨论了PBPK模型的应用与前景,旨在为天然药物的临床前研究和临床使用提供新思路。

数学模型预测药源性肝损伤研究进展

药源性肝损伤作为引起上市药物退市的主要原因之一,已为新药研发和药物临床使用过程中重点考察的安全性问题。随着信息技术的快速发展,数学模型也开始逐渐用于化合物肝毒性的预测和判断,且取得了较好的效果。药物是否产生肝毒性与药物的化学结构、体内浓度、代谢过程等多个因素有密切关系。根据药物肝毒性原理,多种数学模型被开发和应用于肝毒性预测中,常用方法包括基于定量构效关系(QSAR)模型、毒理基因组学模型和生理药动学(PBPK)模型的方法,该3种模型分别以化合物结构、毒理基因组相关信息和PBPK参数作为基础用于预测药物性肝毒性。本文介绍该3类预测药源性肝损伤方法的构建过程和应用,以期为药源性肝损伤的早期预测和肝毒性药物临床合理应用提供参考。

基于PBPK建模预测五味子甲素和五味子醇甲在大鼠和人体内的药动学行为

目的建立五味子甲素、五味子醇甲生理药代动力学（PBPK）模型,预测两者在大鼠和人体内药动学行为.方法通过文献和实验获得五味子甲素、醇甲建模所需参数,用Simcyp建立大鼠和人的五味子甲素及醇甲的PBPK模型,并利用文献报道的体内数据进行模型验证,求出观察值和预测值暴露量的折叠误差,对所建模型的准确度进行检验.折叠误差〈2,说明预测准确.结果建立的五味子甲素♂大鼠和人的PBPK模型暴露量的折叠误差分别为1.26、2.14;五味子醇甲灌胃给药♂大鼠的PBPK模型暴露量的折叠误差为1.39.结论建立的大鼠和人的五味子甲素PBPK模型预测性好,结合体外药效实验获得的IC50等数据,可以更合理地设计体内药理实验或临床试验.

肠道微生态对药物代谢的影响

肠道微生态由一个多样化的微生物群落组成,在维持宿主内环境稳态、保障宿主健康方面起着十分重要的作用。肠道微生态在药物代谢中也起着至关重要的作用。本文就肠道微生物-宿主共代谢、肠道微生态对药物代谢的影响及其未来研究所面临的挑战等问题作一简要概述。

盐酸地尔硫压制包衣脉冲片的研究

目的 :以盐酸地尔硫为模型药物研制脉冲片剂并同时考察用压制包衣法制备脉冲给药系统的可行性。方法 :以疏水性物质巴西棕榈蜡、蜂蜡为包衣材料 ,采用压制包衣法 ,制备盐酸地尔硫脉冲片。通过正交设计和体外释放度实验 ,考察释放介质的pH、处方及工艺对盐酸地尔硫脉冲释放的影响。结果 :通过调整包衣处方的组成、压制包衣的压力和包衣层的重量得到滞后时间分别为 2 ,4,6h和 8h的盐酸地尔硫的脉冲释放片剂。介质的pH对盐酸地尔硫的脉冲释放无显著性影响。结论 :通过调整处方和工艺 ,可以得到体外不同时间脉冲释药的盐酸地尔硫片剂。

基于生理药动学模型研究马来酸阿塞那平舌下膜的体内吸收机制

采用GastroPlus^(TM)软件的口腔房室吸收转运(OCCAT)模型和高级房室吸收转运(ACAT)模型,结合马来酸阿塞那平舌下膜在Beagle犬体内的药动学试验结果,构建并验证了马来酸阿塞那平的生理药动学(PBPK)模型。通过参数敏感性分析,定量考察了原料药在水中的溶解度和体外溶出度(Z因子值)对生物利用度的影响,模拟和预测药物在体内溶出和吸收的动态过程。结果表明,阿塞那平在口腔中的吸收可见延迟和反向扩散现象;当溶解度大于6.2 mg/mL、体外溶出度符合在水中2 min时溶出70%以上的条件时,药物吸收不受溶解度和溶出度的限制。在PBPK模型分析和预测的基础上,可对舌下膜制备工艺中的固体分散技术进行简化。Beagle犬体内药动学试验结果表明,工艺过程变更前后所得舌下膜的AUC_(0→∞)(P=0.869)、c_(max)(P=0.902)和t_(max)(P=0.356)未见显著性差异。因此,通过PBPK模型有助于建立马来酸阿塞那平舌下膜的溶解度和体外溶出限度标准,并用于指导制剂研发及工艺过程的简化。

纳米药物药代动力学研究——专栏致辞

纳米载体作为一种创新型递释系统具有很多独特优势,例如靶向性,因此受到广泛研究,其中一些成功范例已经进入临床应用,特别是新冠疫情的爆发,促发了mRNA疫苗的广泛应用,而新冠mRNA疫苗成功的关键因素就是脂质纳米递送系统。虽然纳米药物的应用前景非常被看好,但是其临床转化研究还存在很多巨大的挑战,特别是纳米药物的时空命运研究,因此纳米药物的体内药代动力学评价也一直是纳米药物研究的重要环节。

生理药动学模型在直接口服抗凝药研究中的应用进展

直接口服抗凝药(DOACs)包括达比加群、阿哌沙班、利伐沙班和艾多沙班等,在临床上广泛应用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。DOACs一般按照固定剂量口服,无需常规监测凝血指标。但对于肝肾功能不全、高龄、多重用药等特殊人群,其体内药物转运体和药物代谢酶可能发生变化,导致DOACs浓度增加或减少,进而导致药效和毒性差异。因此,上述情况下DOACs的体内药动学对个体化用药具有重要意义。生理药动学(PBPK)模型可以通过调整量化的生理参数,预测药物在各种复杂临床情况下的药动学特征,对于调整临床安全有效的治疗方案至关重要。通过对PBPK模型在DOACs研究中的应用进展进行综述,为临床合理用药提供依据。

生理药代动力学模型预测药物不良反应的研究进展

不论在新药研发阶段还是药品上市后临床应用阶段,药物安全性问题始终是应首要关注的问题,也是药物研发失败甚至上市后药品退市的主要原因。生理药代动力学(PBPK)模型不仅可以常规预测人体血浆药代动力学,还可以预测药物在不同组织中浓度分布,是预测新药不良反应的重要工具,已逐渐受到药品监管部门的重视。本文简述了PBPK模型用于预测药物肾脏毒性、心脏毒性、神经毒性的最新研究进展和应用情况,为新药研发中不良反应的早期预测和药物临床合理应用提供参考。

儿童生理药代动力学模型及其在儿科药物研究中的应用

生理药代动力学(physiologically based pharmacokinetic, PBPK)模型是预测药物在特殊人群中的药代动力学、药效学和安全性的重要工具。尤其对于儿童这类不易开展临床试验的人群, PBPK模型的应用更是能有效促进儿科药物的开发以及儿童的临床用药。目前, PBPK模型在儿科药物开发中的主要应用有以下几种:临床试验设计、药物相互作用(drug-drug interaction, DDI)的风险评估和儿童给药剂量的确立等。本综述简介了儿童生理药动学模型在儿科药物研究中的优越性,总结了PBPK模型如何实现从成人到儿童的外推,儿童生理药动学模型的理论基础,建模过程及所要注意的重要生理参数,列举了目前PBPK模型在儿科药物研究中的一些应用实例。最后简述了儿童PBPK模型当前的局限性和未来发展方向。

标准化病人在临床药学教育中的应用

标准化病人在临床教育中具有重要作用,目前在国外临床药学教育方面主要用于教学和考核。笔者分析了标准化病人在临床药学教育中的特点、优势与不足,在肯定其应用价值的基础上,提出其在中国临床药学教育中的发展前景。