细胞自噬与肿瘤治疗

近年来,自噬与肿瘤的关系是一个重要的研究热点。有研究表明,自噬在肿瘤发生和转移的过程中起着双刃剑的作用,即自噬对肿瘤细胞具有抑制和促进的双重作用:在有些癌症中,可以通过诱导细胞自噬来促进肿瘤细胞的凋亡达到治疗肿瘤的作用;在有些癌症中,可以通过抑制细胞自噬达到治疗肿瘤的目的;自噬性细胞死亡也可能抑制血管生成,而肿瘤的生长和侵袭转移与新生血管形成密切相关;自噬也可以增强以细胞信号转导为靶点的抗肿瘤药物作用。本文即从以上4点出发,概述细胞自噬与肿瘤治疗的关系,也为肿瘤的治疗和预防提供新的思路。

细胞自噬与肿瘤发生

细胞自噬(autophagy)是广泛存在于真核细胞中的生命现象,是机体一种重要的防御和保护机制。细胞可以通过自噬和溶酶体,消除、降解、消化受损、变性、衰老和失去功能的细胞、细胞器、变性蛋白质与核酸等生物大分子,为细胞的重建、再生和修复提供必须原料,实现细胞的再循环和再利用。自噬异常与肿瘤的发生、发展密切相关,涉及影响肿瘤进程的多个层面,包括肿瘤基因、细胞周期、血管生成及溶酶体变化等。因此,通过对自噬作用的研究,既进一步揭示肿瘤发生、发展的潜在机制,也可能为肿瘤的预防和治疗提供新的思路。

中药栓塞剂在原发性肝癌介入治疗中的应用

原发性肝癌是最常见、恶性程度很高的10种恶性肿瘤之一。我国每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数的42．3％。20世纪70年代介入放射学的出现，为肝癌的治疗开辟了一条崭新的道路。介入放射学治疗原发性肝癌，相对安全、有效、创伤小、痛苦少，被公认为是中晚期肝癌治疗的首选方法。

胸腺基质淋巴细胞生成素及相关因子在原因不明复发性流产中的表达

目的:探讨胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)与原因不明复发性流产(URSA)的关系。方法:建立研究组自然流产小鼠模型(CBA/J×DBA/2)和对照组正常妊娠小鼠模型(CBA/J×Balb/c),采用免疫印迹(Western Blot)方法和实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)方法检测绒毛、蜕膜组织中TSLP的表达;采用酶联免疫吸附双抗体夹心(ELISA)方法检测外周血TSLP、细胞因子白介素-4(IL-4)及干扰素-γ(IFN-γ)的表达;采用流式细胞仪检测调节性T细胞(Treg)表面FoxP3的表达。结果:RT-PCR法检测自然流产模型组绒毛组织中TSLP的表达低于正常妊娠模型组(P<0.05);Western Blot法分析显示自然流产模型组绒毛、蜕膜组织中TSLP的表达低于正常妊娠模型组(P<0.05);ELISA法检测自然流产模型组血清中TSLP、IL-4的表达低于正常妊娠模型组(P<0.05),而IFN-γ的表达较正常妊娠模型组未见明显增高(P>0.05);流式细胞仪检测自然流产模型组CD4+CD25+Treg和FoxP3的表达明显低于正常妊娠模型组(P<0.05)。结论:TSLP明显降低,可能是导致URSA患者母胎界面免疫耐受异常的重要原因。

导管接触溶栓治疗急性下肢深静脉血栓形成时D-二聚体和纤维蛋白原变化规律

目的研究导管接触溶栓(CDT)治疗急性下肢深静脉血栓形成(LEDVT)过程中血浆D-二聚体(D-D)和纤维蛋白原(FIB)变化,分析其意义。方法选取2016年12月至2017年12月采用CDT术治疗的18例急性LEDVT患者,治疗中每隔8 h检测患者血浆D-D、FIB浓度。计算每例患者D-D峰值、D-D上升速度、FIB下降速度及D-D增高时间,统计学分析D-D、FIB变化规律,以及D-D峰值、D-D上升速度、FIB下降速度及D-D增高时间之间相关性和线性关系。结果 CDT术后18例患者中13例(72%)疗效评价为优或良,无严重出血并发症发生。CDT治疗中尿激酶微泵速度不变情况下,D-D先上升后下降,FIB持续下降;尿激酶微泵速度减半后,D-D下降速度变缓,FIB逐渐上升。统计学分析显示,D-D峰值与D-D上升速度呈正相关(Pearson比0.88,P<0.01),D-D峰值与D-D增高时间呈正相关(Pearson比0.80,P<0.01),D-D上升速度与D-D增高时间呈正相关(Pearson比0.62,P=0.01),D-D上升速度与FIB下降速度呈正相关(Pearson比0.49,P=0.04),D-D峰值与FIB下降速度呈正相关(Pearson比0.76,P<0.01),D-D增高时间与FIB下降速度间无相关性。结论急性LEDVT患者CDT治疗过程中血浆D-D、FIB会产生规律性变化,监测和分析D-D、FIB变化规律,有助于提高CDT疗效,减少并发症。

奥拉西坦通过Wnt/β-catenin减轻大鼠脑缺血再灌注损伤的实验研究

目的研究奥拉西坦对大鼠脑缺血再灌注(I/R)损伤的影响及分子机制。方法 2017年5月-2018年12月在上海市第六人民医院南院中心实验室进行实验,选择成年雄性SD大鼠并随机分为假手术组(n=10)、I/R组(n=10)、奥拉西坦组(n=10),后2组采用线栓法建立脑I/R模型,奥拉西坦组给予奥拉西坦200 mg/kg腹腔注射,连续7 d。比较3组间神经功能缺损评分、血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)及星形胶质原蛋白(S100B)含量、脑组织中细胞凋亡率及凋亡基因、Wnt/β-catenin通路基因表达的差异。结果 I/R组大鼠的神经功能缺损评分、血清NSE及S100B含量、脑组织的细胞凋亡率及Bcl-2相关X蛋白(Bax)、细胞色素C(CytC)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(Caspase-3)、糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)的表达水平均明显高于假手术组,脑组织中B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)、Wnt1、Wnt3、β-连环蛋白(β-catenin)的表达水平均明显低于假手术组(P<0.05或0.01);奥拉西坦组大鼠的神经功能缺损评分、血清NSE及S100B含量、脑组织的细胞凋亡率及Bax、CytC、Caspase-3、GSK-3β的表达水平均明显低于I/R组,脑组织中Bcl-2、Wnt1、Wnt3、β-catenin的表达水平均明显高于I/R组(P<0.05或0.01)。结论奥拉西坦能够减轻大鼠脑I/R损伤的程度,且该作用与Wnt/β-catenin通路的激活有关。

血管介入法构建兔对比剂急性肾损伤模型的氧化应激和病理学改变

目的采用血管介入方法构建对比剂急性肾损伤(CI-AKI)动物模型,观察其肾功能、氧化应激和病理学变化。方法新西兰大白兔随机分为4组:12 h CI-AKI组(n=3)、24 h CI-AKI组(n=3)、48 h CI-AKI组(n=3)和对照组(n=3)。所有实验兔均在DSA下接受经颈动脉血管内介入术。各CI-AKI组经腹主动脉内导管注入对比剂碘海醇构建兔CI-AKI模型,对照组经导管注入等量0.9%氯化钠注射液。分别于术前1 h,术后1 h、2 h、12 h、24 h(24 h、48 h CI-AKI组和对照组)和48 h(48 h CI-AKI组和对照组)检测肾功能和氧化应激反应。实验兔分别于术后12 h、24 h、48 h安乐死后检测肾组织匀浆氧化应激反应,并观察肾组织皮质和髓质病理学变化。结果各CI-AKI组兔术后12 h时血清肌酐(sCr)升高均>25%,血清尿素氮(BUN)显著升高;血清丙二醛(MDA)术后一过性下降,随后显著升高;血清髓过氧化物酶(MPO)术后显著升高,细胞总抗氧化能力(TAC)、过氧化氢酶(CAT)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)显著降低;肾组织匀浆MDA和MPO较对照组高,TAC、CAT、T-SOD均低于对照组;肾脏病理学检查显示肾小管上皮细胞出现不同程度的空泡样改变、颗粒变性、肾小管刷状缘节段性脱落和消失、线粒体肿胀和灶性空泡化及自噬体形成;病理学变化与sCr、BUN,MDA,MPO,TAC,CAT和T-SOD变化显著相关。对照组兔sCr、BUN及血清、肾组织匀浆MDA,MPO,TAC,CAT和T-SOD均无明显变化,病理学检查显示仅有个别肾小管上皮细胞发生空泡样改变和颗粒变性,部分线粒体肿胀、灶性空泡化。结论血管介入法可构建CI-AKI兔模型,其可产生氧化应激和肾损伤病理改变。氧化应激和肾脏病变与肾功能损害直接相关。

动静脉联合灌注替罗非班在非大血管闭塞急性缺血性脑卒中患者中的应用

目的探讨动静脉联合灌注替罗非班治疗非大血管闭塞急性急性缺血性脑卒中(AIS)患者的价值。方法回顾性分析2017年3月1日至2018年5月1日收治的非大血管闭塞AIS患者34例。根据是否行急症脑血管造影和替罗非班治疗,分为研究组(15例)和对照组(19例)。两组患者入院前、治疗后24 h、治疗后7 d评估美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分,治疗后90 d评估改良Rankin量表(mRS)评分。结果两组患者治疗后均无脑出血发生,无药物不良反应。研究组1例出现腹股沟穿刺点皮下瘀血,对症处理1个月后基本吸收。研究组患者治疗后NIHSS评分显著低于治疗前(P<0.05);7 d NIHSS评分显著低于对照组(P<0.05);90 d mRS评分≤2患者比例显著高于对照组(P<0.05)。结论对于急症脑血管造影排除大血管闭塞的AIS患者,动静脉联合灌注替罗非班是一种安全有效的治疗方法。

肿瘤相关的自噬信号转导通路

自噬是细胞内分解代谢的途径，它对于细胞的生存、分化、发展和内环境的稳定有着重要的作用。最近研究表明自噬具有促进和抑制肿瘤的双重作用。这种双重作用是通过一些肿瘤相关信号转导通路完成的，其中包括哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORCl）依赖的信号转导通路、Beclinl网络系统、LKB1-AMPK信号转导通路和p53及相关自噬信号转导通路。各通路在诱导和抑制自噬方面彼此独立又相互关联，在肿瘤的发生和发展的过程中发挥着不同的作用。

三氧水溶液经尿道前列腺恒压定位灌注治疗慢性前列腺炎的临床研究

目的研究三氧水经尿道前列腺恒压定位灌注治疗慢性前列腺炎（CP）的临床价值。方法将符合诊断标准的238例CP患者随机分为三氧组和对照组，各119例。三氧组使用前列腺恒压定位灌注装置（专利号03271223．5）进行前列腺灌注治疗，灌注液为浓度42．5％三氧水溶液40ml，每周2次，3～6次为一疗程；对照组进行常规治疗。通过对比病人治疗前后NIH—CPSI评分、症状评分及EPS常规镜检结果来观察临床价值。结果三氧组总有效率100％，对照组总有效率73％，三氧组治愈、显效、总有效率均高于对照组（P〈0．05）。结论在前列腺恒压定位灌注治疗前列腺炎的基础上，应用自制三氧水溶液作为灌注液治疗CP，其临床疗效优于对照组，能迅速改善症状，适用于各类CP，且长期应用无耐药之虞，无毒副作用。

血管介入诊疗中对比剂使用后急性肾损伤的发生及预测

目的观察血管介入诊疗中对比剂使用后急性肾损伤(PC-AKI)的发生率、影响因素及预后,评估术前血肌酐(sCr)、血胱抑素C(sCysC)对PC-AKI的预测价值。方法回顾性分析2014年8月至2018年10月上海交通大学附属第六人民医院南院404例行血管内介入诊疗患者的病历资料。所有患者术中常规经造影导管进行持续生理盐水滴注,对于术前估算肾小球滤过率(eGFR)<60 ml/(min·1.73m^(2))的患者,术前6 h到术后12 h进行静脉水化。术前、术后48、72 h及术后第7天进行sCr、sCysC、eGFR的测定。采用单因素和多因素logistic回归分析PC-AKI发生的影响因素;采用ROC曲线分析各因素对PC-AKI发生的预测效果;采用Kaplan-Meier法进行生存分析。结果PC-AKI发生率为3.2%(13/404)。非PC-AKI组术后第7天sCr水平[M(Q1,Q3)]为63.0(56.0,74.0)μmol/L,较术前[65.6(56.2,77.0)μmol/L]降低(P<0.05);eGFR术后72 h[114.9(96.3,135.0)ml/(min·1.73m^(2))]和第7天[116.7(98.5,139.9)ml/(min·1.73m^(2))]较术前[112.3(94.1,133.5)ml/(min·1.73m^(2))]升高(P<0.05);而sCysC在术后48 h[0.9(0.8,1.1)mg/L]较术前[0.9(0.8,1.1)mg/L]升高(P<0.05)。PC-AKI组sCr、sCysC术后48 h[108.0(95.3,125.0)μmol/L、1.5(1.2,2.0)mg/L]和72 h[123.4(91.3,143.0)μmol/L、1.6(1.1,2.0)mg/L]较术前[81.6(63.1,111.0)μmol/L、1.1(1.0,1.7)mg/L]升高(P<0.05),而eGFR术后48 h[55.8(48.9,77.6)ml/(min·1.73m^(2))]和72 h[52.7(47.7,63.9)ml/(min·1.73m^(2))]较术前[88.8(65.6,100.7)ml/(min·1.73m^(2))]下降(P<0.05);sCr、sCysC和eGFR在术后第7天均趋于术前水平(均P>0.05)。ROC曲线分析显示术前sCysC及sCr可预测PC-AKI发生,其中sCysC预测的敏感度为69.2%(9/13),特异度为77.5%(300/387),阳性预测值为9.3%(9/96),阴性预测值为98.7%(300/304),术前sCysC低于1.09 mg/L发生PC-AKI的可能性较小。而术前sCr预测的敏感度为69.2%(9/13),特异度为76.7%(300/391)。阳性预测值为9.0%(9/100),阴性预测值为98.7%(300/304),即术前sCr低于77.6μmol/L时发生PC-AKI的可能性较小。经单因素分析及多因素logistic回归分析显示,术前sCysC水平为PC-AKI发生的影响因素(OR=13.917,95%CI:1.666~116.237,P=0.015)。PC-AKI患者1年生存率为50%,3年生存率为30%,5年生存率为30%,中位生存时间为6(0~26)个月。结论术前sCysC水平为PC-AKI发生的影响因素。术前sCysC低于1.09 mg/L和(或)术前sCr低于77.6μmol/L可以排除PC-AKI的发生。