二甲双胍通过抑制IL-6/NF-κB/P-gp改善卵巢癌PARP抑制剂耐药

目的:探讨二甲双胍对同源重组修复功能缺陷(HRD)阳性PARP抑制剂(PARPi)耐药卵巢癌的作用及相关机制。方法:逐步诱导法建立尼拉帕利耐药的HRD阳性SKOV3卵巢癌细胞系(SKOV3/PARPi)。白细胞介素-6(IL-6)、转染si-IL-6 RNA以及二甲双胍作用后,采用CCK-8法检测SKOV3或SKOV3/PARPi细胞增殖的变化,Western blot检测细胞内IL-6及P糖蛋白(P-gp)水平、AKT及NF-κB活性的变化,ELISA法检测细胞培养上清液中IL-6含量的变化。建立SKOV3/PARPi卵巢癌裸鼠荷瘤模型并验证二甲双胍、PARPi处理对瘤体的影响,免疫组化及Western blot检测瘤组织内P-gp蛋白的表达。结果:100μg/L IL-6作用SKOV3细胞后尼拉帕利的IC_(50)上调(P<0.001),细胞内P-gp表达增加(P<0.001)。SKOV3/PARPi细胞转染si-IL-6 RNA后尼拉帕利的IC_(50)下调(P=0.008),P-gp表达降低(P<0.001)。二甲双胍作用SKOV3/PARPi细胞后,尼拉帕利的IC_(50)下调(P<0.001);细胞内IL-6及P-gp蛋白水平、AKT及NF-κB活性均下降(P<0.001)。二甲双胍可改善SKOV3/PARPi荷瘤裸鼠尼拉帕利耐药,下调瘤组织内P-gp表达(P均<0.05)。结论:二甲双胍可通过抑制IL-6/NF-κB/P-gp改善卵巢癌PARPi耐药。

氨肽酶P2在上皮性卵巢癌组织中的表达及临床意义

目的探讨氨肽酶P2(XPNPEP2)表达与上皮性卵巢癌临床病理特征和预后的关系。方法收集2019年1月至2021年9月郑州大学第一附属医院收治的15例非癌患者正常卵巢组织、40例上皮性卵巢癌患者原发灶和与之配对的35例转移癌灶和癌旁组织。采用免疫组化法及蛋白印迹法检测组织中XPNPEP2的表达;分析其与上皮性卵巢癌患者临床病理特征的关系。使用基因表达谱动态分析(GEPIA)数据库分析XPNPEP2表达与卵巢癌患者生存预后的关系。结果上皮性卵巢癌原发灶中XPNPEP2高表达率为82.50%(33/40),正常卵巢组织为13.33%(2/15)(χ^(2)=22.553,P<0.001)。转移癌灶中XPNPEP2高表达率为91.43%(32/35),癌旁组织高表达率为14.29%(5/35)(χ^(2)=41.794,P<0.001)。上皮性卵巢癌患者XPNPEP2表达水平与患者年龄、病理类型、分化程度、肿瘤大小、腹水以及FIGO分期均无相关性(χ^(2)=0.519,P=0.471;P=0.204;χ^(2)=0.275,P=0.600;χ^(2)=0.132,P=0.716;χ^(2)=0.519,P=0.471;χ^(2)=3.680,P=0.055)。卵巢癌中XPNPEP2的表达与患者总生存、疾病无进展生存无关(P=0.900、0.099)。结论XPNPEP2蛋白在上皮性卵巢癌原发灶及转移癌灶中表达上调,可作为上皮性卵巢癌精准治疗的新靶标。