果糖1,6二磷酸酶抑制剂cpd-36在四氧嘧啶小鼠中的降糖作用研究及机制初探

目的研究针对肝糖异生途径的抗糖尿病药物新靶点——果糖1,6-二磷酸酶(FBPase)的抑制剂,新结构化合物cpd-36对四氧嘧啶(alloxan)小鼠的降糖活性及作用机制初探。方法在酶学和原代小鼠肝细胞水平,评价cpd-36对人源FBPase活性和肝细胞糖异生的抑制作用;在Alloxan小鼠中,单次或长期口服给予cpd-36(100和200 mg·kg-1),行丙酮酸钠耐量试验,以评价其对糖异生的抑制作用和对糖脂代谢的影响。结果 cpd-36对重组人源FBPase活性具有显著抑制作用,IC50为6.2×10-8mol·L-1,抑制作用优于FBPase阳性抑制剂MB05032(IC50为1.2×10-7mol·L-1);在Alloxan小鼠中单次口服给药,cpd-36(100 mg·kg-1)可明显抑制给予丙酮酸钠后的血糖上升,与二甲双胍(150 mg·kg-1)作用相当;长期给药后,cpd-36(100和200 mg·kg-1)可显著降低高糖小鼠的空腹和随机血糖(P<0.05),并剂量依赖性地抑制肝脏中FBPase的活性;对小鼠的多食多饮症状有明显改善作用;给药后,未发现血乳酸及β-羟丁酸的堆积现象,对肝脏病理形态也无显著影响;另外,cpd-36亦可显著抑制小鼠原代肝细胞内的糖异生作用,减少肝细胞葡萄糖生成。结论cpd-36具有较强的FBPase抑制活性,可通过口服给药发挥良好的体内降血糖作用,对糖异生底物的水平影响较小;围绕cpd-36进行合理的结构优化,可继续探寻和开发活性好、安全性高的以FBPase为靶点的抗糖尿病候选药物。

小檗碱配伍水苏糖对糖尿病小鼠糖脂代谢及肠道菌群的影响

目的考察小檗碱配伍水苏糖对自发性2型糖尿病KKAy小鼠糖脂代谢及肠道菌群的影响。方法将2型糖尿病KKAy雌性小鼠随机分为模型组(水0.1 m L·10 g^(-1))、小檗碱组(小檗碱100 mg·kg^(-1)·d^(-1))、水苏糖组(水苏糖200 mg·kg^(-1)·d^(-1))及联合组(小檗碱100 mg·kg^(-1)·d^(-1)+水苏糖200mg·kg^(-1)·d^(-1)),每组9只;另随机选取10只C57BL/6J雌性小鼠作为正常对照组(水0.1 m L·10 g^(-1))。5组小鼠每日灌胃给药一次,连续7周。检测小鼠血糖、血脂、口服葡萄糖耐量及胰岛素敏感性的变化,并用基于16SrRNA的实时荧光定量聚合酶链式反应技术分析小鼠肠道中乳酸杆菌及双歧杆菌丰度的变化。结果与模型组相比,联合组可显著降低KKAy小鼠的空腹血糖、血清总胆固醇水平(P<0.05),改善其口服葡萄糖耐量异常(P<0.05)及胰岛素抵抗(P<0.01),还可显著上调小鼠肠道益生菌乳酸杆菌和双歧杆菌丰度(P<0.01),且其作用明显优于小檗碱组及水苏糖组。结论小檗碱配伍水苏糖能明显改善糖尿病KKAy小鼠的糖脂代谢紊乱,且作用效果相比于单一成分更具优越性,其机制可能与促进肠道益生菌乳酸杆菌及双歧杆菌的增殖有关。