中西医诊治儿童性早熟研究进展

目前,越来越多的无创诊断技术正在运用到儿童性早熟的诊断中,基因检测技术促进了该病遗传病因诊断的发展。对于该病的治疗,西医主要通过病因治疗继发性性早熟,对于特发性外周性性早熟没有特殊治疗方案,目前,中枢性性早熟治疗首选促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa)。中医认为,性早熟病机为阴虚火旺,肝郁化火,痰湿壅滞,治以滋阴降火、疏肝解郁或燥湿化痰,可改善症状,抑制骨龄快速增长。但目前中医药治疗性早熟的临床研究证据等级不高,缺少样本量大、严格且全面的临床研究,未来可通过开展多中心的随机对照、大样本研究以验证中医药治疗性早熟的疗效。网络药理学和中药成分动物实验研究证明了中药治疗性早熟的部分机制,但中药方剂成分复杂,多通过胃肠道吸收后起效,是否可以调节肠道菌群、产生特异性菌群,该菌群是否改变了机体中某些代谢产物水平从而发挥治疗作用尚无相关研究,今后可开展更多的相关机制研究。

1496例矮小症病因分析及基于IGF-1水平生长激素缺乏症诊断预测模型的建立

目的探讨矮小症患儿的病因及胰岛素样生长因子(IGF)-1与生长激素(growth hormone,GH)水平之间的关系,建立基于IGF-1水平的简易GH缺乏(GHD)诊断预测模型。方法矮小症住院患儿1 496例,采用胰岛素低血糖法和精氨酸法测定GH分泌状态,根据体格检查及实验室检查分析病因;Logistic逐步多元回归模型建立基于IGF-1的GHD诊断预测模型。结果 GHD659例(44.05%),特发性矮小504例(33.69%),家族性矮小165例(11.03%),体质性青春期发育延迟35例(2.33%),余为甲状腺功能减低症、宫内发育迟缓、Turner综合征、多种垂体激素缺乏症等引起的矮小症。比较GHD与非GHD两组患儿潜在的影响因素,体质量、BMI、身高-SDS、ALT/AST/AKP、TG/Tch、IGF-1、IGFBP-3等的差异有统计学意义(P<0.05)。设GHD的概率为P,经Logistic逐步多元回归模型拟合如下:LN[P/(1-P)]=-2.0193+0.0683×年龄+0.1439×BMI+0.021×ALT-0.0021×IGF-1-0.1526×IGFBP-3。结论内分泌疾病是矮小症最多见的病因,但GH激发试验的水平与多种体格和生化指标有关,因此GHD诊断需要综合考虑;基于IGF-1拟合的简易模型对GHD诊断有较准确的预测价值,可用于门诊筛查。

GDF5基因rs224331多态性与汉族青少年体格发育指标关联分析

目的探讨中国汉族青少年GDF5基因rs224331位点多态性与身高、体重和BMI的相关性。方法采集江苏省某技校1790名17～22岁青少年的身高、体重指标并计算BMI。采用Taqman探针real-timePCR方法检测GDF5基因rs224331位点的单核苷酸多态性,并分析该基因位点与男女生身高、体重和BMI的相关性。结果 97.9%(1754/1790名)基因分型成功,男生859名,女生895名。rs224331位点频率最高的基因型为AA(51.7%),其次为AC(39.6%),CC最少(8.7%)。rs224331的基因型分布与男生、女生的身高无显著关联(P分别为0.728和0.723);rs224331不同基因型间的男生体重和BMI差异均有统计学意义(P均<0.01),男生AC基因型体重和BMI均显著高于AA基因型(P=0.002),女生中未发现类似的相关性(P分别为0.713和0.921)。结论 GDF5基因rs224331位点多态性在本研究的汉族人群中与身高无明显关联,提示该多态性位点可能存在种族特异性。rs224331位点多态性与男生体重和BMI存在相关性。

ANKRD11基因突变所致KBG综合征1例并文献复习

目的报告1例KBG综合征患儿的临床表型和基因型特点,提高对本病的认识。方法采集1例KBG综合征患儿的临床资料,采集家系外周血行全外显子基因测序(WES),Sanger测序验证。检索中英文数据库中已报道的ANKRD11突变导致KBG综合征的病例,总结临床特征及基因突变谱。结果女,8岁,因"生长发育迟缓"就诊。生后匀称性矮小并有特殊面容,手短伴第5手指弯曲,语言发育迟缓;生长激素激发峰值5.7 ng·m L-1;WES检测发现ANKRD11基因c.6792dupC(p.P2271Pfs*8)杂合突变,导致ANKRD11蛋白自第2 271位起后第8位编码天冬氨酸的密码子突变为终止密码子,使高度保守的羧基末端肽链合成提前终止,为有害突变。文献复习共检索到22篇(加上本文病例共155例KBG综合征患者),男∶女比1.5∶1,包括ANKRD11基因突变114例和16q24.3微缺失型41例,临床表现以颅面部异常如三角形脸(31.8%～64.2%)、眼距过宽(24.0%～61.7%)、鼻梁宽(31.3%～82.7%)、人中异常(52.4%～86.8%)、中枢神经系统异常如语言发育迟缓(92.6%～93.6%)、智力低下(66.7%～73.0%)、学习障碍(71.4%～75.0%),上颌中切牙过大(55.6%～84. 4%)、骨骼异常如小指侧弯(53.5%～72.6%)和矮小(57.5%～72.6%)最为经典。ANKRD11突变型及16q24.3微缺失型分别检出先天性心脏病12.2%,28.9%;16q24.3微缺失型检出特发性血小板减少性紫癜(ITP)12.2%。结论语言发育迟缓、学习障碍、智力低下等中枢神经系统异常表现是KBG综合征特异性表型,如合并典型的颅面部异常(三角形脸、眼距过宽、鼻梁宽、人中异常)、上颌中切牙过大、矮小及小指侧弯,需考虑ANKRD11基因突变型;16q24.3微缺失型除表现中枢神经系统特异性表型外,常合并隐睾、先天性心脏病及ITP等异常。

唐氏综合征合并桥本毒症、反复脑梗死1例并文献复习

目的通过1例唐氏综合征(DS)合并桥本毒症、反复脑梗死的报道,探讨DS合并脑梗死可能的机制。方法详细介绍1例10岁DS患儿合并桥本氏甲状腺炎、甲状腺毒症(HTT)和反复脑梗死的诊断治疗过程,系统检索文献并复习已报道的类似病例,汇总DS合并脑梗死病例的临床特征。结果 10岁女童,以"消瘦,无力,多汗4月余"主诉入院,既往曾检查染色体核型47,XX,+21,诊断DS。入院后查甲状腺功能提示TPOAb明显升高、TRAb正常,TSH降低,抗双链DNA抗体1∶101(+),抗组蛋白抗体1∶101(+),MPO 1∶101弱(+),PR3 1∶101弱(+),诊断为HTT。予抗甲状腺等治疗后好转出院。2月余后无明显诱因2次发生肢体无力、行走困难,MRI分别提示左侧和右侧脑梗死。予康复、抗凝、抗炎和抑制免疫治疗后,肌力恢复正常,随访1年患儿病情稳定。从Web of science、Pub Med数据库、中国知网和万方数据库系统检索DS合并脑梗死的相关文献共19篇,汇总17例DS合并脑梗死病例,41.2%合并感染,52.9%合并Moyamoya病,23.5%合并甲状腺功能异常,47.1%伴有自身抗体阳性,DS合并脑梗死总体预后较好。结论 DS合并桥本毒症、反复的脑梗死少见,但对生存时间较长的DS患者需要关注自身免疫性疾病发生的可能。

儿童2型糖尿病规范化管理

随着肥胖儿童增多,儿童2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患病率明显增加。儿童T2DM不同于1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)和成人T2DM。儿童T2DM具有独特的特点,β细胞功能下降更快,并发症发展更快。其并发症甚至比T1DM患儿更早出现,死亡率高于T1DM患儿。因此,加强儿童T2DM的规范管理和治疗,是儿童T2DM长期高质量生存的关键。

儿童单基因糖尿病诊治进展及诊断策略

单基因变异可引起胰岛β细胞功能缺陷,导致中重度高血糖[1]。单基因糖尿病根据发病年龄主要分为新生儿糖尿病(neonatal diabetes mellitus,NDM)和青少年发病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes in young, MODY)两大类。新生儿糖尿病的定义是患儿在出生后6个月内出现血糖持续性升高,但多数患儿在1个月内即起病[2]。过去几年中,部分临床表现及遗传方式不同于MODY的单基因糖尿病已经被确诊[3],此类儿童单基因糖尿病患者往往为新发显性致病基因变异所致,患儿缺乏家族史,最初常会被误诊为1型或2型糖尿病[4]。

女童全身体脂比率与性早熟的关系

目的既往研究提示体重指数(BMI)与女童发育年龄有关,但是否与女童全身脂肪比率相关尚不清楚。该研究旨在分析全身脂肪比率与性早熟的关联性。方法依据中枢性性早熟诊断与治疗共识将2017年7~8月收治的128例性早熟患儿分为中枢性性早熟组(CPP组,87例)和外周性性早熟组(PPP组,41例),同时纳入51例未发育女童作为对照组。利用双能X线吸收测量法检测上肢组织、腿部组织、躯干组织、男性区、女性区和全身组织的脂肪比率,结合研究对象的年龄、BMI、BMI-Z值、骨龄、卵巢体积、激素水平等实验室检查结果,综合分析脂肪比率和性早熟的相关性。结果与对照组比较,CPP组和PPP组患儿上肢、腿部、躯干、男性区、女性区和全身组织的体脂率参数以及腿部/全身脂肪比和(上肢+腿部)/躯干脂肪比均显著升高(均P<0.05),而上述所有体脂率和脂肪分布指标在CPP组和PPP组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。在性早熟女童中,高体脂率组的黄体生成素(LH)基础值及黄体生成素释放激素(LHRH)激发试验的LH峰值、LH/卵泡刺激素峰值均显著高于低体脂率组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。同时高体脂率组和低体脂率组LH基础值相比于对照组均显著升高(均P<0.05)。结论体脂含量的增加可能是诱发女童性早熟的因素,但具体机制尚有待进一步研究。

先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识(2022)

先天性高胰岛素血症是导致儿童(尤其是新生儿)持续性高胰岛素血症性低血糖的一组遗传异质性疾病。病因复杂,临床表现谱广,神经发育障碍发生的风险性高使其早期诊治至关重要。在综合国内外学科进展的基础上,经广泛征求专家意见,特制定先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识(2022),旨在指导临床实践,提高我国儿科医师对该病的诊治水平,改善患儿预后。

新生儿糖尿病致病基因分析及其对疗效的影响

14例新生儿糖尿病（neonatal diabetes mellitus）入选，比较胰岛素（n=5）和格列本脲（n=9）的疗效。扩增6例患儿KCNJll、ABCC8、INS基因并测序。共发现2例存在ABCC8基因突变，1例KCNJIl基因突变，1例为INS基因突变，1例为6q24甲基化减低，1例突变基因不清。9例新生儿糖尿病格列本脲治疗者8例血糖控制良好（88．9％）。5例采用胰岛素治疗后均失访或死亡。提示新生儿糖尿病胰岛素治疗依从性差，格列本脲可有效降低血糖。

新生儿糖尿病

第一次查房 主治医师查房,入院后第2天. 住院医师 汇报病史：患儿，男，3个月，因“发现血糖升高1个月”入院。患儿入院前1个月因“咳嗽2d，发热、少哭、气促1d”至当地医院住院治疗，入院时发现患儿呼吸深大，呼吸音粗，急查血气分析示代谢性酸中毒，尿常规示尿糖、尿酮体阳性，诊断为呼吸道感染、高血糖、酮症酸中毒。病程中患儿多次血钠、血糖偏高，给予患儿短效胰岛素针1U，每6小时皮下注射1次控制血糖，血糖控制不佳，一直波动于15—20mmol／L。

反复纳差伴皮肤色素沉着2月余

2月龄男性,新生儿期起病,存在肾上腺皮质功能减退、肝功能损害、肌酶显著增高、高脂血症、电解质紊乱等多系统损害,结合微阵列比较基因组杂交技术发现的X染色体短臂(Xp21.3-p21.1)8.7 Mb致病性拷贝缺失,确诊为复合型甘油激酶缺乏症(cGKD)。予氢化可的松替代和大剂量辅酶Q10联合左卡尼汀治疗,并随访4年。治疗1周患儿皮质醇水平即恢复正常,但肌酸肌酶、甘油三脂及转氨酶进行性升高,伴智力发育落后及肌力减退。cGKD又称Xp21邻近基因缺失综合征,症状包括甘油激酶缺乏所致的高甘油三脂血症以及先天性肾上腺发育不良(AHC)、杜氏肌营养不良(DMD)、智力发育迟缓(MR)等症候群。对于以先天性肾上腺皮质功能不全为表现的患儿,应注意监测血肌酸激酶及甘油三脂水平,必要时行基因检测以免误诊。

关注儿童肥胖,远离“小胖墩”

肥胖是由多种因素引起人体能量摄入超过消耗,多余的能量以脂肪的形式贮存于组织,从而造成体内脂肪堆积过多、体重超过参考值范围的营养障碍性疾病。95%的儿童肥胖是单纯性肥胖,少部分儿童肥胖则是继发性肥胖,由遗传性疾病、代谢性疾病及神经内分泌疾病引起。

国产^18F-多巴正电子发射断层扫描／CT诊断高胰岛素血症性低血糖患儿胰腺不同病灶类型的可行性分析

目的初步分析国产^18F－多巴正电子发射断层扫描（^18F－DOPA PET）/CT扫描区分高胰岛素血症性低血糖患儿胰腺不同类型病灶的可行性。方法2016年1月至2017年2月复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科采用综合临床诊断流程诊断，经核磁共振成像扫描（MRI）和超声检查均未发现胰腺病灶的高胰岛素血症性低血糖患儿24例，采用国产^18F－DOPA PET/CT扫描测定患儿胰腺各部位标准摄取值（SUV），目测法和胰腺百分率法双重方法判别病灶类型，对其中选择手术的9例患儿，比较其手术转归、病理与扫描结果的相关性。结果^18F－DOPA PET/CT扫描结果提示24例患儿中7例为胰腺局灶型病灶，SUV峰值为4.7±1.7（2.6～7.1）, 17例为胰腺弥漫型病灶。其中9例患儿（局灶型病灶7例，弥漫型病灶2例）选择手术治疗，按照国产^18F－DOPA PET/CT扫描结果进行手术，术后患儿均无低血糖发作，手术成功率100%，胰腺病理结果与国产^18F－DOPA PET/CT扫描结果一致，仅1例胰腺弥漫型病灶患儿术后出现短暂高血糖。结论国产^18F－DOPA PET/CT扫描能够成功明确高胰岛素血症性低血糖患儿胰腺病灶位置，并区分病灶为局灶型或弥漫型，提高手术成功率。

^(18)F-DOPA-PET CT显像辅助诊断高胰岛素血症性低血糖患儿临床特点

目的总结经^(18)氟-多巴正电子发射断层扫描CT(^(18)F-DOPA-PET CT)辅助诊断的高胰岛素血症性低血糖(HH)患儿的临床特征和治疗转归。方法回顾性分析2016年1月至2020年12月复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科采用综合临床诊断流程诊断的123例HH患儿的临床资料,依次收集患儿的性别、发病年龄等一般情况,低血糖时同步测定的血清胰岛素水平,^(18)F-DOPA-PET CT胰腺扫描的病灶类型,基因检测结果,治疗等临床资料。比较胰腺局灶型和弥漫型两组不同类型病灶患儿的临床特征和治疗转归。组间比较采用t检验、秩和检验和χ^(2)检验。结果123例HH患儿(男72例、女51例)发病年龄为3(1~4860)日龄,分别来自24个省份,低血糖时同步血清胰岛素水平7.1(0.4~303.0)mU/L。^(18)F-DOPA-PET CT扫描显示25.2%(31/123)为局灶型病变,74.8%(92/123)为弥漫型病变。64.2%(79/123)的HH患儿发现相关基因致病性变异,其中88.6%(70/79)为KATP相关通道基因(61例ABCC8基因致病性变异,9例KCNJ11基因致病性变异)。37例(17例局灶型、20例弥漫型)接受了手术治疗,手术成功率为67.6%(25/37)。弥漫型患儿二氮嗪治疗有效率显著高于局灶型患儿[28.3%(26/92)比9.7%(3/31),χ^(2)=10.31,P=0.001]。结论^(18)F-DOPA-PET CT扫描能提高手术成功率。遗传学分析联合^(18)F-DOPA-PET CT扫描对HH患儿进行全面的病因诊断将有助于更好地治疗和预后。

蛋白敏感性低血糖5例病例报道及文献复习

目的总结蛋白敏感性低血糖的临床特征、基因突变及治疗随访情况,以提高临床医师对蛋白敏感性低血糖的诊治认识。方法2015年6月至2017年12月在复旦大学附属儿科医院内分泌遗传代谢科收治的5例蛋白敏感性低血糖病例,对其临床表现、蛋白负荷试验以及治疗随访资料进行分析。其中4例进行内分泌遗传代谢疾病基因组合的高通量测序。系统复习国内外蛋白敏感性低血糖文献报道,归纳其临床表现、基因突变及治疗效果。结果在5例蛋白负荷试验确诊蛋白敏感性低血糖的患儿中,谷氨酸脱氢酶1(GLUD1)基因突变3例(c.965G>A,p.R322H:2例;c.943C>T,p.H315Y:1例),L-3-羟酰基-CoA脱氢酶(HADH)基因复合杂合突变1例(c.29G>C,p.R10P;c.89T>A,p.V30E)。5例患儿低蛋白饮食(蛋白质1~1.2g·kg^-1·d^-1)后低血糖发作被明显控制。通过复习文献,共检索到18篇文献,与本文病例合并后共有161例蛋白敏感性低血糖患者,其中GLUD1基因激活突变149例,HADH失活突变10例。结论以“低血糖”就诊的患儿,如伴进食后出现严重的低血糖、伴或不伴高血氨,需注意蛋白敏感性低血糖可能,蛋白负荷试验可以协助诊断。

孩子喝水多,竟是糖尿病

水是人体的重要组成部分,占了人体重量的70%,可以说是“生命之源”。很多人都坚信多喝水能多排毒,让身体更健康。但是当您的孩子频繁口渴,大量饮水,喝完水很快就要上厕所,或者孩子半夜小便的次数也增多,您就要高度重视了——这些可能是儿童糖尿病的症状。