基于文献回顾分析癫痫患者使用丙戊酸致肝毒性的特点及影响因素

目的探讨癫痫患者使用丙戊酸致肝毒性的特点、风险因素及临床转归,为临床丙戊酸安全用药提供参考。方法通过检索中英文数据库收集丙戊酸致肝毒性病例,提取患者年龄、性别、丙戊酸日剂量、发生肝毒性的用药时间、血药浓度、生化指标、临床表现、合并用药、处置与转归等信息并进行统计分析。结果共纳入文献34篇,涉及病例数41例。男性和女性患者例数相当(1∶1.05),以儿童患者居多(共28例,占68.29%)。丙戊酸单独用药21例,合并用药20例,以合并其他抗癫痫药物为主。肝毒性最早出现在用药后4 d,最晚出现在用药后3年,30例患者在用药3个月内发生肝毒性,占73.17%。90%的患者在肝毒性初期症状表现为嗜睡、乏力、厌食、恶心、呕吐,进展至全身症状为发热、出血、黄疸、腹水。肝毒性的处置包括药物减量或停药、肉碱解救、保肝药物治疗、透析或肝移植。最终,29例患者经治疗后肝功能恢复正常,12例患者经对症治疗无效后死亡。结论丙戊酸致肝毒性与患者原患疾病、年龄、联合用药等相关;伴遗传代谢障碍的难治性癫痫、婴幼儿患者及联合其他抗癫痫药应用丙戊酸治疗时,肝毒性发生的风险将升高。临床应加强丙戊酸的用药监护,重点关注以上风险因素,提高丙戊酸的用药安全性。

丙戊酸致肝毒性影响因素及早期预警标志物研究进展

丙戊酸为一线广谱抗癫痫药物,临床应用广泛,丙戊酸致肝毒性是其严重不良反应之一,且受患者年龄、联合用药及基因多态性等因素影响,如何早期预警丙戊酸致肝毒性已成为临床治疗中亟待解决的问题。笔者主要综述了影响丙戊酸致肝毒性的危险因素、丙戊酸致肝毒性生物标志物研究进展,为丙戊酸的临床应用及相关研究提供参考。

环孢素A在结缔组织病患者中的群体药代动力学研究

目的建立结缔组织病患者口服环孢素A的群体药代动力学模型,指导环孢素A个体化应用。方法回顾性收集环孢素A血药浓度数据,用非线性混合效应模型(NONMEM)法建立群体药代动力学模型,拟合优度图、自举法评价模型的预测性能,通过蒙特卡罗模拟推荐给药剂量。结果共收集119例结缔组织病患者的235个环孢素A血药浓度数据信息,患者总胆红素和总胆汁酸水平是影响环孢素A体内清除率的协变量。最终模型为:全身清除率=97.5×(TBIL/9.25)^(-1.61)×(TBA/4.77)^(-0.125);表观分布容积=3300 L(Fixed),其中,环孢素A的表观清除率的典型值为97.5 L·h^(-1),表观分布容积的群体典型值为3300 L。对于总胆红素<8μmol·L^(-1),总胆汁酸<6μmol·L^(-1)的患者,按照75 mg bid给药,血药浓度在治疗窗内的概率大于60%。结论用NONMEM法建立的结缔组织病患者的环孢素A群体药代动力学模型,经模型评价和验证,最终模型稳定且预测性能良好。可用于临床个体化给药方案的制定。

结缔组织病继发血小板减少患者中环孢素A血药浓度监测与评价

目的:探究结缔组织病继发血小板减少(immune thrombocytopenia secondary to connective tissue disease,CTD-ITP)患者环孢素A血药浓度与疗效相关性,获得环孢素A在该人群治疗的有效浓度下限,为临床用药的有效性和安全性提供参考。方法:回顾性收集中国医科大学附属盛京医院2016年1月至2021年3月间应用环孢素A治疗的CTD-ITP患者的临床及实验室检查数据,分析Css分布与给药剂量、实验室检查结果、基础疾病的关系,受试者工作特征曲线(ROC)确定环孢素A有效浓度下限。结果:共纳入符合标准的患者79例,收集187例次Css监测数据(9~261.5μg·L^(-1))。环孢素A给药剂量与Css存在相关性;随着Css的升高,补体C3和尿素水平呈上升趋势;Css和日剂量分别在不同基础疾病组间存在差异(P<0.05),血小板计数在组间显现差异(P<0.05)。对68例患者的110例次血药浓度监测数据进行有效浓度分析,二元Logistics回归分析结果表明,Css和日给药剂量对疗效有显著性影响(P<0.01)。Css对于疗效的预判准确性优于给药剂量,ROC曲线下面积AUC为0.849 vs.0.738。此时对应的截点为51.95μg·L^(-1),提示当Css大于51.95μg·L^(-1)时,临床治疗有效的概率较高。结论:本研究通过分析环孢素A稳态血药浓度与疗效的相关性,运用ROC曲线分析初步确定了CTD-ITP患者CsA治疗有效浓度下限为51.95μg·L^(-1)。

奥卡西平在癫痫儿童患者中的群体药代动力学研究

目的通过建立奥卡西平的活性代谢产物10,11-二氢-10-羟基卡马西平(MHD)在癫痫儿童患者中的群体药代动力学(PPK)模型,定量考察影响MHD药代动力学参数估算的因素。方法回顾性收集299例癫痫患儿的449份血药浓度数据,用非线性混合效应法构建PPK模型,通过拟合优度图和自举法评价模型的预测性能。基于最终模型通过蒙特卡罗模拟不同给药方案的稳态谷浓度(Css),计算Css分布在治疗窗的概率。结果体重和日总剂量是显著影响MHD体内清除率的协变量。MHD的表观清除率典型值为2.47 L·h^(-1),表现分布容积的群体典型值为137 L。模型评价结果提示预测稳定性良好。对于体重为1070 kg的儿童患者,按810 mg·kg^(-1)bid的方案进行给药,Css分布在治疗窗330μg·mL^(-1)的概率大于90%。结论本研究建立的MHD在癫痫儿童患者的PPK模型,其预测性能良好,可为临床个体化用药提供参考。

丙戊酸诱发癫痫患儿高血氨的影响因素研究

目的:研究影响丙戊酸诱发高血氨的遗传及非遗传因素。方法:将260例服用丙戊酸的癫痫患儿(年龄<16岁)按血氨水平分为高血氨组130例、对照组130例。记录各组患儿人口学信息(包括性别、身高、体质量、年龄)、肝功能指标和用药信息(日剂量、合并用药等),同时测定相关代谢酶CYP2C9,UGT1A6,UGT2B7,UGT1A4,转录因子AhR及尿素循环酶CPS1基因多态性,通过多因素Logistic回归分析遗传及非遗传因素对丙戊酸诱发高血氨的影响。结果:高血氨组肝功能指标GGT、丙戊酸的剂量、合并托吡酯的比例及合并服用其他抗癫痫药的数量均明显高于对照组。2组间CPS1,AhR和UGT2B7的基因型分布存在差异。CPS1 rs1047891 CA和AA型(P<0.001)以及AhR rs2066853 AG和AA型(P<0.001)是丙戊酸导致血氨升高的危险因素。结论:丙戊酸诱发的高血氨与多种遗传和非遗传风险因素相关,在癫痫儿童应用丙戊酸进行治疗时,建议定期监测体内血氨浓度,避免高血氨的发生。