肺癌耐药的新机制——肺癌的病理转化

研究人员在提高肺癌疗效方面做出了很大努力,但其预后仍不令人满意。主要原因是对耐药机制缺乏全面的了解,缺少有效的临床治疗方法的研究。根据肺癌研究的最新进展,我们将耐药机制分为分子、细胞和病理3个水平,这3个层面对临床耐药性的获得和演变都具有重要的意义。对耐药机制的研究已经开始改变临床治疗方法,改善了患者预后。在本综述中,我们重点讨论了在过去的几十年中被忽视了的与耐药相关的病理改变。

腺鳞癌转化在肺癌耐药中的功能和机制研究

肺癌是一种高致死率的疾病,具有高度的异质性和可塑性。基于病理学分型,肺癌可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,后者又可细分为腺癌,鳞癌和大细胞癌。临床上可观察到同一个肿瘤内部混合腺癌和鳞癌(腺鳞癌),或小细胞肺癌混合腺癌或鳞癌(混合型小细胞肺癌)。其中,腺鳞癌在临床上占非小细胞肺癌的4%~10%。近几年越来越多的临床案例报道,肺腺癌患者经过化疗、靶向治疗或免疫治疗,肿瘤类型会从腺癌转变成鳞癌,并表现出耐药性。动物模型的研究发现,肝激酶B1(Lkb1)缺失会促进小鼠肺腺癌向鳞癌转化,而腺鳞癌是转化过程的中间态。从细胞起源来看,Club细胞和AT2(Alveolar Epithelial Type 2)来源的肺腺癌可以转化成鳞癌。从分子机制来看,肺腺癌向鳞癌转化的过程中,胞外基质重塑以及代谢重编程会导致细胞氧化应激异常,使得活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)水平急剧上升并诱导p63上调,最终导致腺鳞癌转化并伴随肿瘤耐药。本综述将总结近年来肺腺鳞癌转化领域的进展并阐述其与耐药的关系,以期为深入理解临床肺癌的可塑性奠定理论基础。

肺腺鳞癌转分化驱动KRAS靶向治疗耐药

KRAS^(G12C)抑制剂(Adagrasib和Sotorasib)在靶向治疗KRAS^(G12C)突变的肺癌中已显示出较好的临床效果,然而耐药现象普遍存在。因此,探究KRAS抑制剂耐药机制极为重要。丝氨酸–苏氨酸激酶11(STK11)/LKB1通常在人肺腺癌中与KRAS共突变,KRAS/LKB1突变亚群对标准治疗响应较差。该研究发现治疗前已富集鳞癌特征的KRAS^(G12C)肺腺癌患者具有较短的Adagrasib治疗持续时间,且这一相关性在STK11/LKB1共突变的亚群中尤为显著。通过建立KRAS抑制剂耐药小鼠模型和腺鳞癌转分化类器官模型,该研究证明KRAS/LKB1突变的肿瘤细胞可以通过腺鳞癌转分化驱动KRAS抑制剂耐药。机制上,Elf5-ΔNp63转录轴可以调控腺鳞癌转分化过程并影响肿瘤细胞对KRAS抑制剂的药物响应。值得注意的是,在腺鳞癌转分化过渡状态中高表达的KRT6A基因与较差的Adagrasib响应显著相关。该研究揭示了肺腺鳞癌转分化是驱动KRAS抑制剂耐药的重要机制,且KRT6A有望成为新的生物学标志物预测患者对KRAS靶向治疗用药的响应。