石榴皮提取物体外抗氧化活性比较研究

研究石榴皮提取物的体外抗氧化作用。采用羟自由基(.OH)、超氧阴离子自由基(.O2-)、2,2-二苯代苦味酰基自由基(DPPH.)的生成体系,研究石榴皮提取物及绿茶多酚、没食子酸为对照,对自由基的清除能力和对小鼠肝组织匀浆脂质过氧化抑制作用。结果表明:石榴皮提取物对羟自由基、超氧阴离子、DPPH.的半清除率分别为I:C50=71.37 mg/mL、SC50=557.55 mg/mL、DC50=31.98 mg/mL;没食子酸对这3种自由基的半清除率分别为I:C50=51.85 mg/mL、SC50=289.2 mg/mL、DC50=37.65 mg/mL;绿茶多酚对这3种自由基的半清除率分别为:IC50=66.67 mg/mL、SC50=1043.91 mg/mL、DC50=22.48 mg/mL。石榴皮提取物对小鼠肝组织匀浆的脂质过氧化半抑制率EC50=5.21 mg/mL、没食子酸半抑制率EC50=22.82 mg/mL、绿茶多酚半抑制率EC50=3.47 mg/mL。研究表明石榴皮提取物较没食子酸和绿茶多酚具有良好的清除自由基及抑制脂质过氧化的能力。石榴皮提取物能有效清除羟自由基、超氧阴离子自由基、DPPH.自由基,抑制脂质过氧化作用,具有进一步研究和开发价值。

基于共晶体结构设计全新PARP1抑制剂的合成及在三阴性乳腺癌中诱导凋亡机制的研究

目的基于共晶体结构设计合成全新骨架的PARP1抑制剂并研究在三阴性乳腺癌中诱导凋亡的机制。方法本研究中,我们基于共晶技术筛选和药效团、分子对接等虚拟筛选,发现了一系列二氢双苯氧卓类化合物可以作为PARP1抑制剂,然后通过结构优化,发现了一个具有新颖化学结构和与PARP1蛋白有独特结合作用的化合物编号为OL-1(2-(11-(3(-dimethylamino)propylidene)-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin)-2-yl)acetohydrazide)。结果 OL-1具有很强的活性(对PARP1的酶活抑制IC50=0.079μmol·L-1),同时也抑制PARP调节的芳基化作用及BRAC1基因突变的MDA-MB-436细胞增殖。并且OL-1能够抑制与癌症转移密切相关的细胞转移,在MDA-MB-436细胞移植瘤模型中表现出显著的抗癌活性,且没有明显的毒性。结论 OL-1有一定潜力应用于将来三阴性乳腺癌的治疗中。

中药来源的天然化合物调控自噬机制及靶向治疗研究进展

细胞自噬是一种可以降解细胞自身成分的维持细胞稳态的重要生理过程。通常自噬被分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬3种类型,巨自噬是其中最常见的形式。自噬可以影响多种疾病的进展如癌症、神经退行性疾病、心脏相关疾病和自身免疫性疾病等,但因自噬的双重作用,在不同的情况下自噬对疾病可以表现出促进或抑制两种相反的作用,因此,在具体的疾病发展阶段,靶向调节自噬可能是一种有潜力的疾病治疗方案。现在随着对中药资源的开发和中药现代化利用研究的深入,已经发现了许多可以靶向自噬从而产生药理活性的中药来源化合物。大部分中药来源天然化合物可以通过影响PI3K/AKT/mTOR这一经典自噬通路来激活或抑制自噬,此外,还有部分化合物可以通过MEK/ERK、JNK、p38MAPK等MAPKs信号通路来影响自噬。这些中药来源天然化合物通过调节自噬来发挥抗肿瘤、抑制神经退行疾病、保护心肌细胞、缓解炎症反应等多种生物活性。本文总结了可以靶向不同信号通路从而影响自噬的中药来源天然化合物及其调节自噬的机制,并介绍了这些化合物影响自噬后对疾病的影响。最后,对开发中药来源化合物靶向自噬治疗疾病进行了总结和展望,希望可以为后续探索和研究提供线索。

靶向beclin-1小分子激动剂诱导三阴性乳腺癌细胞自噬性死亡和凋亡

细胞自噬(autophagy)是一种溶酶体降解途径,在细胞内环境稳态、细胞发育、细胞免疫、抑制肿瘤、能量代谢、预防神经退行性变和延长寿命方面起着至关重要的作用。自噬的药理学激活可能是治疗癌症等某些人类疾病的有效方法。本研究基于beclin-1已有的晶体结构,联合变构位点识别方法、高通量虚拟筛选及体外活性评价,发现化合物10能激活自噬且具有良好的抗MDA-MB-231细胞增殖活性[半数抑制浓度(IC_(50)=8.25±1.53μmol·L~(-1))]。随后的分子对接、分子动力学模拟及免疫印迹研究结果表明,化合物10能够靶向激活beclin-1。体外研究表明,化合物10能够诱导MDA-MB-231细胞发生自噬相关性死亡。同时还发现化合物10激活自噬后,还伴随细胞凋亡的发生。本研究确定了候选化合物10作为开发有效的、具有选择性靶向beclin-1激活自噬的先导物,为进一步开发和优化用于临床治疗的靶向beclin-1激活自噬小分子药物提供依据。

CPS1小分子抑制剂的筛选及其抗结直肠癌的机制研究

氨基甲酰磷酸合成酶1(CPS1)参与尿素循环中的第一步反应,为细胞嘧啶和精氨酸的合成提供前提分子,促进肿瘤细胞的增殖与生长。研究发现CPS1在多种肿瘤中高表达,包括结直肠癌、肺癌等,且其过表达与肿瘤的不良预后有关。因此,小分子靶向抑制肿瘤中CPS1的功能,可能为过表达CPS1的癌症患者提供治疗益处。本研究对CPS1的功能进行体外研究,发现过表达CPS1能够增强结直肠癌细胞HCT15的迁移能力。此外,基于CPS1已有的晶体结构联合高通量虚拟筛选方法,筛选得到8个候选小分子化合物,经体外抗增殖活性评价,发现化合物3对结直肠癌HCT15、HCT116细胞系都有较好的抗增殖活性[HCT15的半数抑制浓度(IC_(50))为7.69±1.10μmol‧L^(-1),HCT116的IC_(50)为13.53±0.46μmol‧L^(-1)],分子对接和动力学模拟研究表明化合物3能够靶向抑制CPS1活性。通过体外研究发现化合物3能够显著减弱结直肠癌细胞系的迁移能力,同时还发现化合物3能够阻断结直肠癌细胞的S期进程和诱导凋亡。总而言之,本研究发现化合物3是靶向CPS1的潜在小分子抑制剂,为靶向干预小分子治疗药物的开发提供实验依据和理论基础,以化合物3为母核进一步优化其抗肿瘤活性和治疗潜力,为CPS1相关肿瘤患者提供广阔的治疗前景。