调整剂量的达妥木单抗联合DCEP治疗硼替佐米和来那度胺双耐药的多发性骨髓瘤

目的:探索调整剂量的达妥木单抗联合地塞米松、环磷酰胺、依托泊苷、顺铂(dose adjustment daratumumab with dexamethasone,cyclophosphamide,etoposide,cisplatin,DA-DDCEP)方案治疗硼替佐米和来那度胺双耐药的多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者的疗效和安全性。方法:回顾性收集2020年3月至2022年9月,本院血液科接受DA-DDCEP方案治疗的硼替佐米和来那度胺双耐药的MM患者共17例。统计分析治疗的总反应率(overall response rate,ORR)、最佳缓解率、无进展生存(progression-free survival,PFS)和总生存(overall survival,OS)时间,探讨治疗后反应、美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)体能状态、是否伴髓外病变对生存的影响。收集治疗相关的血液学及非血液学毒性发生情况。结果:17例患者平均年龄(63.2±10.0)岁,男性8例(47%),中位治疗线数5(3~8)线。经过中位4(2~14)个疗程,患者ORR为65%,其中完全缓解(complete response,CR)率18%。中位随访26(11~40)个月,中位PFS期和OS期分别为8个月和12个月。治疗后是否取得治疗反应,对生存有显著影响,达PR及以上疗效和无治疗反应的PFS期分别为14个月和2个月(P=0.000),OS期分别为19个月和7个月(P=0.05)。ECOG体能状态对生存影响不大,ECOG评分≤2分和>2分的中位PFS期和OS期分别为8个月比7个月(P=0.863)和19个月比10个月(P=0.615)。复发伴髓外病变和不伴髓外病变的PFS期和OS期分别6个月比14个月(P=0.009)和9个月比19个月(P=0.187)。3~4级的不良反应包括中性粒细胞减少8例(47%)、贫血8例(47%)、淋巴细胞减少9例(53%)、血小板减少9例(53%)。肺部感染5例(29%),均为2级,2例患者发生乙型肝炎(乙肝)再激活。结论:DA-DDCEP方案治疗硼替佐米和来那度胺双耐药的复发MM患者有效。ECOG体能状态较差的患者能耐受并可获益,复发伴髓外病变患者的生存仍有待提高。整体安全性良好,需注意监测乙肝病毒。

尿游离轻链与尿总轻链检测在尿轻链定量监测中的价值比较

目的:探讨新型尿游离轻链(urine free light chain,uFLC)检测在尿轻链定量监测方面是否优于传统尿总轻链(urine total light chain,uTLC)检测。方法:收集2022年1月至2023年3月间上海交通大学医学院附属瑞金医院的280例患者(包括浆细胞疾病患者153例和非浆细胞疾病患者137例)的血、尿配对样本,共458例次。应用卡方检验、McNemar配对检验和Spearman相关性分析等方法,统计检测的uFLC和uTLCκ值、λ值、κ/λ比值结果,并分析其与尿免疫固定电泳(urine immunofixation electrophoresis,uIFE)、血游离轻链(serum free light chain,sFLC)等检测结果之间的阳性相符率及相关性。结果:102例次uIFE阳性的样本中,88.2%(90/102)的样本有uFLCκ/λ比值异常,87.3%(89/102)的样本有uTLCκ/λ比值异常(P<0.001)。在183例次sFLCκ/λ比值异常的样本中,65.6%(120/183)的样本存在uFLCκ/λ比值异常,51.4%(94/183)的样本存在uTLCκ/λ比值异常(P<0.001)。457例次同时检测了uFLC和uTLC的样本中,164例次(35.9%)的uFLCκ/λ比值异常,123例次(26.9%)的uTLCκ/λ比值异常(P<0.001)。uFLC检测与uTLC检测的相应κ值、λ值、κ/λ比值之间均有着较强的相关性(r值分别为0.849、0.697和0.648,P<0.001);uFLC检测与sFLC检测的相应κ值、λ值、κ/λ比值之间的相关系数r值分别为0.628、0.552和0.640(P<0.001);而uTLC与sFLC检测的κ值、λ值、κ/λ比值之间的相关系数r值分别为0.520、0.533和0.551(P<0.001),均为中等相关。与uTLC与sFLC结果之间的相关性相比,uFLC与sFLC结果间的相关性更强。结论:uFLC检测在尿轻链定量监测方面较uTLC检测更灵敏,其结果与uIFE及sFLC等检测结果间的阳性相符率及相关性更高,能更客观地反映尿轻链的定量,在临床尿轻链定量监测中,可优先行uFLC检测。

2023年美国国立综合癌症网络(NCCN)《多发性骨髓瘤指南》(第2版)更新解读

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是血液系统第二大恶性肿瘤。随着新药的不断问世,MM患者的生存得到了明显改善,中位生存时间达7~10年,但高危MM患者的生存期仍不足3年,延长高危MM患者生存一直是该领域的研究热点。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)最新发布了2023年第2版《多发性骨髓瘤指南》(以下简称2023.v2版指南)。该指南与2022年第5版比较,在诊断方面的更新主要体现在以表格形式对高危MM作了详细描述,既包括含有1q21获得/扩增的细胞遗传学高危因素,又包括如髓外病变、肾功能衰竭、虚弱等临床高危因素。在治疗方面,2023.v2版指南更新仍强调自体造血干细胞移植在新药时代的重要性,并认为判断患者是否适合移植,需根据初始治疗后患者的情况作动态调整。2023.v2版指南在MM初始诱导治疗中将新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米推荐升级,在维持治疗中将CD38单抗推荐升级;复发后的治疗选择也将这些新药和新一代免疫调节剂泊马度胺的组合列为首选方案。对高危MM的诊断技术和指南更新推荐的新药,目前在我国临床均已有应用,极大提高了临床医师对“临床治愈”MM的信心。全面解读2023.v2版指南更新,有望提升临床医师的诊治水平,进一步改善我国MM患者群体,尤其是高危MM患者的预后。

新型含氮双氢青蒿素二聚体对人白血病细胞株NB4-R1细胞凋亡的影响

目的:探讨新型水溶性含氮双氢青蒿素二聚体SM 1044对全反式维甲酸耐药急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4-R1细胞凋亡的影响及其可能的机制。方法:流式细胞术检测SM 1044对细胞凋亡、线粒体跨膜电位以及细胞活性氧(ROS)水平的影响,Western blot检测SM 1044对MAPK(ERK、JNK)信号通路以及PML/RARα融合蛋白的影响和凋亡相关蛋白表达的变化。结果:SM 1044能够显著诱导NB4-R1细胞发生细胞凋亡以及线粒体跨膜电位丢失,同时能活化凋亡相关蛋白caspase-3、caspase-8、caspase-9以及抗多腺苷二磷酸核糖聚合酶;SM 1044可诱导NB4-R1细胞产生ROS;Western blot检测结果显示,SM 1044能够激活MAPK(ERK、JNK)信号通路的磷酸化,同时下调PML/RARα融合蛋白的表达。结论:SM 1044能够诱导全反式维甲酸耐药急性早幼粒细胞白血病细胞株NB4-R1细胞凋亡,其诱导凋亡可能与ROS/ERK以及ROS/JNK信号通路有关,此外,SM 1044也可通过下调PML/RARα融合蛋白诱导细胞凋亡。

CD38单克隆抗体对输血相容性检测干扰及其应对方案的专家共识

随着肿瘤免疫靶点的不断发现及抗体研发技术的持续变革,抗体药物在临床上的应用越来越广泛。但有些靶点不仅在肿瘤细胞上表达,而且在红细胞上也有表达,故临床上针对相应靶点抗体的应用可能会对输血相容性检测产生干扰,导致配血困难或输血延迟。本共识总结了目前克服CD38单克隆抗体(简称CD38单抗)干扰输血相容性检测的方法,并经过对不同方法的优缺点分析后,推荐在中国患者人群中使用凝聚胺和巯基还原剂[二硫苏糖醇(Dithiothreitol,DTT)或2-巯基乙醇(2-mercaptoethanol,2-Me)]处理红细胞,作为解决CD38单抗干扰输血相容性检测的方法,以消除CD38单抗带来的输血问题,为临床医师和输血科技术人员提供相应输血前工作流程的解决方案。

急性白血病细胞遗传和分子发病机制以及相关靶向治疗

急性白血病（acute leukemia，AL）是造血系统的一种恶性肿瘤，其年发病率为（2-4）／10万，虽只占人类恶性肿瘤的5％，但危害人类健康极甚，其在青壮年中发病率较高，占儿童恶性肿瘤病死率的第一位。

CD4^+ T细胞克隆对自体非霍奇金淋巴瘤具有特异的肿瘤杀伤作用

目的:研究CD4+ T细胞的抗肿瘤能力。方法:利用1例滤泡B淋巴细胞淋巴瘤患者的外周血淋巴细胞,将缺乏人类白细胞抗原Ⅰ(HLA-Ⅰ)的恶性CH1细胞株作为惟一的刺激源,以梯度稀释法,得到3种自体的、细胞毒性的、具有肿瘤杀伤特异性的CD4+ T细胞克隆。结果:3种T细胞克隆可以杀伤来自于新鲜恶性B细胞的自体HLA-Ⅰ分子缺乏的淋巴瘤细胞株,但却对EB病毒(EBV)阳性的正常B细胞或K562细胞无杀伤溶解作用。3种肿瘤特异杀伤的CD4+ T细胞均为TCR Vβ17-Dβ1-Jβ1.2,并具有同样的CDR3。结论:研究表明,CD4+ T细胞克隆能够被扩增,其能够特异性地杀伤从自体淋巴瘤细胞衍生的细胞株。通过产生CD4+ T细胞来杀伤肿瘤细胞及其相应的过继转移,特别是在肿瘤逃避CD8+T细胞介导的免疫杀伤作用时,CD4+ T细胞能起到替代作用。

新型抗肿瘤药治疗血液肿瘤的的研究进展

随着分子生物学技术的发展,血液肿瘤领域的治疗方式上实现了跨时代的革新与突破。小分子酪氨酸激酶抑制剂——伊马替尼于2001年经FDA批准上市,就此血液肿瘤的治疗开启了小分子靶向药物的时代。在过去20年里,血液肿瘤治疗迈入了个性化精准治疗的新时代。除了小分子药物以外,免疫治疗也使血液肿瘤治疗的模式产生了巨大变化。这类药物特异性地杀伤肿瘤细胞,将化疗主导血液肿瘤治疗的传统格局打破,化疗时代治疗过程中所引起的毒副作用明显减少,患者的耐受性得到很大的提高。同时,免疫治疗技术日趋成熟,越来越多地应用于临床患者。新型药物间联合应用等新的治疗策略不断涌现,使我们的临床患者获得了更优异的疗效。

抗组织胺药物在变态反应中的应用

抗组织胺药物对多种病症有治疗作用,其适应症有逐年扩大的趋势,但其中仍以对各种变态反应性疾病的用途最广。各种过敏性疾病,其中最主要的是Ⅰ型变态反应病,对于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应病亦中一定适应症。在各类变态反应病中,抗组织胺药物对抗外组织胺的药理作用一般比对抗内组织胺的作用为强,

硼替佐米为主的化疗方案对改善初治多发性骨髓瘤患者生存的作用

目的评估以硼替佐米为主的化疗方案对初发多发性骨髓瘤患者的疗效,并分析其影响生存的预后因素。方法 38例初治骨髓瘤患者接受以硼替佐米为主的联合化疗,联合化疗药物分别为马法兰+泼尼松、地塞米松、地塞米松+环磷酰胺或地塞米松+阿霉素。每3～4周1个疗程,疗程的第1、4、8、11天给予硼替佐米1.3 mg/m2静脉注射。患者至少接受2～10个疗程的治疗。采用欧洲血液和骨髓移植工作组标准评价疗效,按照国际癌症协会毒副反应共同术语3.0版标准判断不良反应。采用Log-rank检验和Cox回归模型进行预后分析。结果患者中位随访期为19个月;总反应率(完全缓解+非常好的部分缓解+部分缓解)为86.84%;中位无进展生存时间19.47个月,中位生存期39.17个月。单因素和多因素分析均显示,治疗后是否获得完全缓解或非常好的部分缓解是影响患者生存的因素,而M蛋白分型、年龄、Durie-salmon分期、高血清肌酐、低血红蛋白、低白蛋白、高β2微球蛋白、高乳酸脱氢酶均与预后无关。治疗中主要不良反应有胃肠道症状、白细胞减少、血小板减少、周围神经病变以及乏力等。结论硼替佐米联合化疗治疗初发骨髓瘤,患者的耐受好,疗效显著,可消除传统认为的不良预后因素对生存的影响。

药源性血小板减少症

许多药物可以引起血小板减少性紫癜即药源性血小板减少症。临床上可分为免疫性和骨髓生成障碍性二类。一、药物免疫性血小板减少症1.发病机理

三氧化二砷诱导套细胞淋巴瘤细胞株凋亡及机制研究

本研究旨在探讨三氧化二砷(ATO)诱导套细胞淋巴瘤(MCL)细胞株凋亡的效应及其机制。以不同浓度的ATO处理细胞,再通过MTT法检测细胞MCL细胞株(jeko-1,mino,JVM-2)增殖;用AnnexinⅤ-FITC/PI双染流式细胞术检测jeko-1细胞的凋亡;用DiOC6(3)染色流式细胞术检测jeko-1细胞的线粒体跨膜电位丢失;用Western blot检测细胞周期蛋白D1(cyclin D1)及凋亡相关蛋白MCL-1,BCL-2,PUMA,NOXA,cCaspase-3,cCaspase-9,cPARP在ATO处理前后的表达变化。结果表明:ATO抑制MCL细胞增殖,诱导MCL细胞凋亡,并且引起MCL细胞线粒体跨膜电位丢失,引起MCL-1,PUMA,cyclin D1蛋白表达水平降低,cPARP,cCaspase-3,cCaspase-9表达水平增加,不影响BCL-2,NOXA表达。结论:ATO能有效抑制MCL细胞增殖,诱导MCL细胞株凋亡,其中细胞凋亡的线粒体途径起着重要的作用。

新型青蒿素衍生物SM1044诱导Kasumi-1细胞凋亡及机制的研究

本研究探讨新型水溶性青蒿素衍生物SM1044对人急性髓系白血病M2b细胞株Kasumi-1的诱导凋亡作用及其机制。应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)还原法观察SM1044对细胞生长的抑制作用;Annexin-Ⅴ/PI双标记流式细胞术、PI单标记流式细胞术分别检测细胞凋亡和细胞周期;Western blot检测加药处理后Kasumi-1细胞凋亡相关蛋白Caspase 3、PARP以及融合蛋白AML1-ETO的变化。结果显示:青蒿素衍生物SM1044可抑制Kasumi-1细胞的增殖,其抑制作用呈时间和剂量依赖性;1μmol/L SM1044作用24小时,生长抑制率达到50%,48小时的IC50值为0.17±0.067μmol/L;SM1044通过Caspase依赖的途径诱导Kasumi-1细胞凋亡,细胞凋亡率随药物浓度的增加而增加。细胞周期测定显示,SM1044阻滞细胞周期于G0/G1期,5μmol/LSM1044作用24小时使G0/G1期细胞由(58.33±4.46)%上升为(71.75±2.24)%;Western blot测定显示SM1044促使凋亡相关蛋白cCaspase 3(cleaved Caspase 3)、cPARP(cleaved PARP)表达水平增加,同时融合蛋白AML1-ETO表达降低。结论 :SM1044可有效抑制Kasumi-1细胞增殖,诱导细胞凋亡,该过程与cCaspase 3、cPARP蛋白的表达上调有关。SM1044还能阻滞细胞周期,将Kasumi-1细胞阻滞在G0/G1期;同时SM1044能明显引起融合蛋白AML1-ETO的表达降低,可作为SM1044作用的胞内靶点。

硼替佐米对CD56阴性的多发性骨髓瘤患者的疗效研究

目的·研究硼替佐米对CD56阴性的多发性骨髓瘤(MM)患者的疗效及预后的影响。方法·研究对象为160例初治MM患者,采用流式细胞术检测治疗前骨髓细胞的免疫表型;按治疗方案的不同,将所有病例分为硼替佐米为基础的治疗方案组(硼替佐米组)110例和非硼替佐米为基础的治疗方案组(非硼替佐米组)50例,观察2组疗效。采用Kaplan-Meier生存曲线评估患者的无病生存期(PFS)及总生存期(OS),确定相关因素与预后的关系。结果·免疫表型CD56阴性和阳性患者的PFS间差异无统计学意义(P=0.159),OS间差异有统计学意义(P=0.013),CD56阴性患者的预后较差。硼替佐米组和非硼替佐米组患者的PFS间差异无统计学意义(P=0.26),但硼替佐米组患者的OS显著高于非硼替佐米组(P=0.02)。在非硼替佐米组中,CD56阴性和阳性患者的PFS间差异无统计学意义(P=0.16),OS间差异有统计学意义(P=0.04);在硼替佐米组中,CD56阴性和阳性患者的PFS和OS间差异均无统计学意义(PFS:P=0.50。OS:P=0.15)。结论·CD56是MM的预后标志物之一,CD56阴性的MM患者可能预后不佳,而硼替佐米对CD56阴性的MM患者的预后有一定改善作用。

再生障碍性贫血的发病机理

通过对再障造血本质的研究,目前归结为三大学说:造血干细胞受损学说,骨髓微环境缺陷学说和免疫学说.

EMCOP联合化疗治疗非何杰金淋巴瘤疗效观察

应用EMCOP联合化疗方案（VP16、MX、CTX、VCR、pred）治疗非何杰金淋巴瘤（non-Hodgkin’slymphoma，NHL）患者33例。其中初治19例、难治性4例、复发10例。结果：19例初治患者CR率为68．4％，PR率为15．8％，总缓解率为84．2％；14例复发和难治性NHL患者，CR率为28．6％、PR率为42．8％。提示本方案为治疗NHL较理想的化疗方案，无论初治或复发与难治性NHL患者，均有较高的缓解率。作者并对疗效、毒副反应以及药物剂量与缓解的关系作了讨论。

地西他滨抗套细胞淋巴瘤细胞株Jeko-1作用机制的研究

背景与目的:套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)是一种难治性的恶性肿瘤,预后差。地西他滨对骨髓异常增生综合征及难治性急性髓性白血病的治疗临床上已达成共识,但是目前鲜有地西他滨对MCL作用的报道。本文探讨地西他滨抗MCL细胞的作用机制。方法:以MCL细胞株Jeko-1作为研究对象,采用MTT法检测地西他滨对细胞增殖的影响,Annexin V/PI双重染色法检测其对细胞凋亡的影响,采用DiOC6(3)染色/流式细胞术检测Jeko-1细胞线粒体跨膜电位的丢失,Western blot检测细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)及凋亡途径相关蛋白的表达,用亚硫酸氢盐测序(bisulfate sequencing PCR,BSP)技术检测地西他滨作用Jeko-1细胞前后PCDH8基因启动子CpG岛的甲基化水平变化。结果:地西他滨能有效抑制Jeko-1细胞的增殖并诱导其凋亡,凋亡率呈时间和剂量依赖性增加,并引起MCL细胞线粒体跨膜电位丢失,Cyclin D1蛋白表达水平降低,caspase 3、caspase 9表达水平增加。本研究另发现Jeko-1细胞中PCDH8基因启动子CpG岛的甲基化率为76.67%,经过0.5μmol/L低浓度的地西他滨处理72 h后,其甲基化率下降至48.33%。结论:地西他滨在对MCL细胞的作用中,高浓度时起到细胞毒作用,低浓度时则具有去甲基化作用,为今后的临床治疗提供了新的理论依据。

小剂量维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病疗效观察

采用小剂量维甲酸３０～４０ｍｇ／ｄ，治疗１５例初治的急性早幼粒细胞白血病，１４例完全缓解，完全缓解率达９３．３％，达完全缓解所需平均天数为３８ｄ。所需维甲酸平均剂量为１４７９ｍｇ。对诱导缓解期间外周血白细胞上升最高峰时间及其峰值、骨髓象和染色体检查、治疗引起并发症及维甲酸的副作用等作简要讨论。

原发性骨淋巴瘤的临床诊疗进展

原发性骨淋巴瘤（primarybonelymphoma，PBL）是一种十分罕见的疾病，是指病变仅限于骨骼系统或周围软组织浸润而没有其他骨外病变的淋巴瘤。Oberling在1928年首次发现了PBL，1939年Parker和Jackson研究了当时17例被称之为“原发性骨网状细胞肉瘤”的病例，并将之重新命名为PBL。目前PBL的诊断参照2002年WHO的诊断标准：单发的骨淋巴瘤不伴有局部淋巴结的累及；多发的骨淋巴瘤不累及内脏或淋巴结。

CD4^+T细胞克隆特异性杀伤自体的非霍奇金淋巴瘤相关机制的研究

目的:研究CD4+T细胞克隆特异性杀伤自体非霍奇金淋巴瘤的相关机制。方法:以患者自体恶性淋巴瘤细胞株(M-CH1细胞)为刺激源,培养得到具有特异杀伤性的CD4+T细胞,采用细胞毒试验、细胞毒抗体封闭试验及细胞流式等技术,研究该CD4+T细胞特异杀伤肿瘤的机制。结果:得到的3个特异的CD4+T细胞克隆(5.1、10.4和40.1)均可通过人类白细胞抗原(HLA)-Ⅱ分子中HLA-DP依赖途径杀伤M-CH1细胞。经流式细胞仪分析,证实这些CD4+T细胞克隆并非自然杀伤T细胞(NKT细胞)来源。concanamycin A(CMA)和乙二醇双(2-氨乙基醚)四乙酸(EGTA)能够阻断这些T细胞克隆的特异性肿瘤杀伤作用。同时,这些CD4+T细胞克隆能高表达穿孔素和颗粒酶。结论:在该研究体系中,CD4+T细胞克隆特异性杀伤自体非霍奇金淋巴瘤的机制主要是通过HLA-DP限制性的穿孔素途径。